國家藥品監(jian)督(du)管理局藥品審(shen)評中心

2020年7月14日

附件1

創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變(bian)更技術(shu)指(zhi)導(dao)原則

（征(zheng)求意見稿）

一、概述

創(chuang)新藥(yao)藥(yao)學(xue)研(yan)究具(ju)有漸(jian)進性(xing)、階段(duan)性(xing)和不確定(ding)性(xing)特點，其研(yan)究的(de)廣度(du)和深度(du)伴隨臨床(chuang)試驗(yan)的(de)進展不斷推進。常規開發模(mo)式下(xia)，原料(liao)藥(yao)的(de)研(yan)發進程領先于(yu)制劑(ji)，通常遵循以下(xia)規律：

對(dui)(dui)(dui)于原(yuan)料(liao)(liao)藥而言，早期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)階段(duan)合(he)成(cheng)(cheng)路線和(he)(he)工(gong)藝(yi)(yi)相對(dui)(dui)(dui)不(bu)成(cheng)(cheng)熟(shu)，對(dui)(dui)(dui)原(yuan)料(liao)(liao)藥理化(hua)(hua)特(te)性(xing)(xing)和(he)(he)雜質(zhi)(zhi)(zhi)行為(wei)等(deng)關(guan)鍵(jian)(jian)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)屬性(xing)(xing)了解有限，僅基(ji)于臨(lin)(lin)床(chuang)前安全性(xing)(xing)試驗(yan)和(he)(he)相對(dui)(dui)(dui)有限的(de)(de)制(zhi)備經驗(yan)，建立了初步(bu)(bu)的(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)控制(zhi)策略(lve)和(he)(he)適應其(qi)開(kai)發階段(duan)的(de)(de)較寬(kuan)泛的(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)標準。伴隨(sui)著臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)的(de)(de)推(tui)進和(he)(he)對(dui)(dui)(dui)關(guan)鍵(jian)(jian)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)屬性(xing)(xing)的(de)(de)深(shen)入理解，基(ji)于放(fang)大生產、提(ti)高質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)、完善(shan)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)控制(zhi)等(deng)的(de)(de)需要，不(bu)斷優化(hua)(hua)工(gong)藝(yi)(yi)路線、深(shen)入研究雜質(zhi)(zhi)(zhi)行為(wei)、加強對(dui)(dui)(dui)關(guan)鍵(jian)(jian)理化(hua)(hua)特(te)性(xing)(xing)的(de)(de)認識及其(qi)對(dui)(dui)(dui)制(zhi)劑潛在影(ying)響的(de)(de)研究，并結合(he)多批次(ci)的(de)(de)生產經驗(yan)調整質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)控制(zhi)策略(lve)。在關(guan)鍵(jian)(jian)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)（指(zhi)用(yong)于支持(chi)上(shang)市的(de)(de)核(he)心安全有效性(xing)(xing)證據(ju)的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)）階段(duan)確定擬商業化(hua)(hua)合(he)成(cheng)(cheng)路線和(he)(he)工(gong)藝(yi)(yi)，基(ji)于系統的(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)風(feng)險評估，確定關(guan)鍵(jian)(jian)工(gong)藝(yi)(yi)步(bu)(bu)驟(zou)和(he)(he)關(guan)鍵(jian)(jian)工(gong)藝(yi)(yi)參(can)數范圍，制(zhi)定合(he)理的(de)(de)過程控制(zhi)和(he)(he)中間體控制(zhi)，基(ji)于歷史批次(ci)（尤其(qi)是(shi)安全性(xing)(xing)試驗(yan)批次(ci)、關(guan)鍵(jian)(jian)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)批次(ci)）生產信息、質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)特(te)性(xing)(xing)、穩(wen)定性(xing)(xing)研究結果等(deng)，完善(shan)原(yuan)料(liao)(liao)藥質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)標準、包裝、貯藏條件和(he)(he)有效期(qi)/復驗期等。

對(dui)(dui)于制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)而言，在早期(qi)臨(lin)床試驗(yan)階(jie)段(duan)，基(ji)(ji)于對(dui)(dui)藥物(wu)自(zi)(zi)身(shen)的(de)(de)(de)(de)(de)理化特(te)性(xing)(xing)(xing)、安(an)(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)和有(you)(you)效(xiao)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)有(you)(you)限了解(jie)，通常會選擇(ze)處方(fang)工(gong)藝(yi)(yi)相對(dui)(dui)簡單的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)形(xing)式（如(ru)口服溶液劑(ji)(ji)、原輔料混粉直接灌裝(zhuang)的(de)(de)(de)(de)(de)膠(jiao)囊劑(ji)(ji)等(deng)）進行(xing)開(kai)發，基(ji)(ji)于臨(lin)床前安(an)(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)試驗(yan)和相對(dui)(dui)有(you)(you)限的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)備經驗(yan)，建立適(shi)應其開(kai)發階(jie)段(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)較寬泛的(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)標(biao)(biao)準，基(ji)(ji)于有(you)(you)限的(de)(de)(de)(de)(de)穩定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)、相容(rong)性(xing)(xing)(xing)（如(ru)有(you)(you)必要(yao)）、配伍（如(ru)有(you)(you)必要(yao)）研(yan)究(jiu)信息(xi)初步確(que)定(ding)(ding)了制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)包(bao)裝(zhuang)、貯藏條件和臨(lin)床用(yong)法。后續(xu)伴隨(sui)臨(lin)床試驗(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)推進，獲得了初步的(de)(de)(de)(de)(de)人體數據，對(dui)(dui)于藥物(wu)自(zi)(zi)身(shen)特(te)性(xing)(xing)(xing)和體內(nei)行(xing)為有(you)(you)了一定(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)認識，并初步積累了生(sheng)產經驗(yan)，在此基(ji)(ji)礎上(shang)優(you)化劑(ji)(ji)型、規格(ge)和處方(fang)工(gong)藝(yi)(yi)，加強制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)處方(fang)工(gong)藝(yi)(yi)和降(jiang)解(jie)雜(za)質(zhi)研(yan)究(jiu)，根據已有(you)(you)的(de)(de)(de)(de)(de)認知和信息(xi)完善質(zhi)量(liang)控(kong)制(zhi)(zhi)。在關鍵臨(lin)床試驗(yan)階(jie)段(duan)，基(ji)(ji)于較充(chong)分的(de)(de)(de)(de)(de)人體安(an)(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)和有(you)(you)效(xiao)性(xing)(xing)(xing)信息(xi)、生(sheng)產信息(xi)，確(que)定(ding)(ding)擬商業化劑(ji)(ji)型、規格(ge)和處方(fang)工(gong)藝(yi)(yi)，進行(xing)系統的(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)風險評估，確(que)定(ding)(ding)關鍵工(gong)藝(yi)(yi)步驟和關鍵工(gong)藝(yi)(yi)參(can)數，制(zhi)(zhi)定(ding)(ding)合理的(de)(de)(de)(de)(de)過程控(kong)制(zhi)(zhi)和中間體控(kong)制(zhi)(zhi)，基(ji)(ji)于歷史批(pi)(pi)次（尤其是安(an)(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)試驗(yan)批(pi)(pi)次、關鍵臨(lin)床試驗(yan)批(pi)(pi)次）信息(xi)和穩定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)、相容(rong)性(xing)(xing)(xing)、配伍研(yan)究(jiu)結果，完善制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)質(zhi)量(liang)標(biao)(biao)準、包(bao)裝(zhuang)、貯藏條件、有(you)(you)效(xiao)期(qi)和臨(lin)床用(yong)法等(deng)。

基(ji)于(yu)以上研發規(gui)律，由(you)于(yu)創新(xin)藥不同研究階段的藥學研究目(mu)標(biao)不同，決(jue)定了研究進程中必(bi)然(ran)伴隨著大量藥學變(bian)(bian)更(geng)(geng)。藥學變(bian)(bian)更(geng)(geng)可(ke)(ke)能(neng)會在臨(lin)床(chuang)樣(yang)品中引入質量風險，進而可(ke)(ke)能(neng)對受試者安(an)全性和（或）臨(lin)床(chuang)試驗結(jie)果的可(ke)(ke)銜接(jie)性造成影(ying)響(xiang)，故(gu)需全面審慎地評估變(bian)(bian)更(geng)(geng)引入的質量風險并開展相關研究，以支持這些變(bian)(bian)更(geng)(geng)應用于(yu)臨(lin)床(chuang)樣(yang)品的制備。

本指(zhi)導原(yuan)則(ze)(ze)(ze)所述藥(yao)學變(bian)更(geng)(geng)(geng)系指(zhi)發生（或擬發生）在(zai)臨(lin)床樣品(pin)生產(chan)、質量控制、包(bao)裝和(he)(he)貯藏(zang)條件上的(de)(de)(de)(de)變(bian)更(geng)(geng)(geng)。本指(zhi)導原(yuan)則(ze)(ze)(ze)適用于(yu)化(hua)學創(chuang)新藥(yao)（放射藥(yao)除外）臨(lin)床研(yan)(yan)究(jiu)期間的(de)(de)(de)(de)藥(yao)學變(bian)更(geng)(geng)(geng)。考(kao)(kao)慮到創(chuang)新藥(yao)藥(yao)學研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)階段性、藥(yao)學變(bian)更(geng)(geng)(geng)的(de)(de)(de)(de)多樣性和(he)(he)復(fu)雜性，本指(zhi)導原(yuan)則(ze)(ze)(ze)主(zhu)要闡(chan)述了(le)(le)(le)創(chuang)新藥(yao)藥(yao)學變(bian)更(geng)(geng)(geng)評估和(he)(he)研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)一般(ban)原(yuan)則(ze)(ze)(ze)，僅對部(bu)分常(chang)見的(de)(de)(de)(de)重大變(bian)更(geng)(geng)(geng)和(he)(he)一般(ban)變(bian)更(geng)(geng)(geng)進行了(le)(le)(le)舉例，并簡述了(le)(le)(le)該類變(bian)更(geng)(geng)(geng)下(xia)的(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)思路(lu)和(he)(he)研(yan)(yan)究(jiu)內容。對于(yu)未明確列出的(de)(de)(de)(de)其他變(bian)更(geng)(geng)(geng)形式，申請人可參(can)考(kao)(kao)本指(zhi)導原(yuan)則(ze)(ze)(ze)根據變更具體情形開展評(ping)估和研究。

申(shen)請(qing)人在進行藥(yao)學變更研究時，需明確變(bian)(bian)更(geng)(geng)的(de)(de)原因、變(bian)(bian)更(geng)(geng)的(de)(de)事項和變(bian)(bian)更(geng)(geng)的(de)(de)程度，結(jie)合品(pin)種特點和具體的(de)(de)變(bian)(bian)更(geng)(geng)內容，基于風險評估的(de)(de)思(si)路，評估變(bian)(bian)更(geng)(geng)對藥品(pin)質量、臨床試驗(yan)受試者安全性、臨床試驗(yan)結(jie)果可銜(xian)接性的(de)(de)可能影響，在(zai)此基礎上(shang)判(pan)斷變(bian)(bian)更(geng)(geng)為重(zhong)大變(bian)(bian)更(geng)(geng)還(huan)是一般變(bian)(bian)更(geng)(geng)，并開展相(xiang)應(ying)的(de)(de)研究工作，評估變(bian)(bian)更(geng)(geng)的(de)(de)可行性。

此外，藥(yao)學變(bian)更(geng)往(wang)往(wang)不(bu)是獨立發生(sheng)(sheng)的(de)。例(li)如(ru)，生(sheng)(sheng)產場(chang)地(di)變(bian)更(geng)可(ke)能同(tong)時伴(ban)隨生(sheng)(sheng)產設備及生(sheng)(sheng)產工(gong)藝的(de)變(bian)更(geng)，處方變(bian)更(geng)可(ke)能伴(ban)隨或引發藥(yao)品質量(liang)標準變(bian)更(geng)等。對于(yu)多個變(bian)更(geng)同(tong)時發生(sheng)(sheng)并存在(zai)關聯的(de)情況，可(ke)按照(zhao)本指導原(yuan)則基本思路分別開(kai)展研(yan)究，總體上可(ke)按照(zhao)技術要求較高的(de)變(bian)更(geng)類別開(kai)展相關變(bian)更(geng)支持性研(yan)究工(gong)作，并關注(zhu)多項變(bian)更(geng)可(ke)能的(de)疊加影響。

二、臨(lin)床研究期間藥學(xue)變更評估(gu)一般(ban)原則

創新藥(yao)臨(lin)床研究期間發(fa)(fa)生(sheng)藥(yao)學變(bian)更時，申請人應當遵(zun)循風(feng)險評估原則，結合變(bian)更擬發(fa)(fa)生(sheng)的臨(lin)床研究階(jie)段、品種特(te)點、對藥(yao)物已有認知以及針(zhen)對變(bian)更的初步研究等(deng)，科(ke)學地評估變(bian)更可(ke)能產(chan)生(sheng)的影響。具(ju)體可(ke)從以下幾個方面來考(kao)慮：

1、變(bian)更(geng)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)臨床(chuang)(chuang)階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)（早期臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)、關鍵(jian)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)）：藥學變(bian)更(geng)貫穿(chuan)于藥品(pin)開發(fa)的(de)(de)各個階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)，通(tong)常(chang)早期階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)變(bian)更(geng)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)可能性(xing)(xing)較高。在早期臨床(chuang)(chuang)階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)，藥物的(de)(de)人體(ti)(ti)安全(quan)(quan)性(xing)(xing)尚(shang)未(wei)完全(quan)(quan)確立，需主(zhu)要(yao)(yao)結(jie)合(he)非臨床(chuang)(chuang)安全(quan)(quan)性(xing)(xing)評(ping)價結(jie)果和早期臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)方案評(ping)估藥學變(bian)更(geng)對于受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者安全(quan)(quan)性(xing)(xing)可能產生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)影響。比(bi)(bi)如(ru)原料藥生(sheng)(sheng)(sheng)產工藝的(de)(de)變(bian)更(geng)是否(fou)會(hui)(hui)引入(ru)新的(de)(de)雜質(zhi)(zhi)（如(ru)遺傳毒性(xing)(xing)雜質(zhi)(zhi)），制劑生(sheng)(sheng)(sheng)產工藝的(de)(de)變(bian)更(geng)是否(fou)會(hui)(hui)引起同等劑量下體(ti)(ti)內暴露量的(de)(de)改(gai)變(bian)。在關鍵(jian)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)，受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者數(shu)量增加、用藥時間延長，且臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)結(jie)果是產品(pin)上(shang)市時風險利益比(bi)(bi)評(ping)估的(de)(de)主(zhu)要(yao)(yao)依據，此階(jie)(jie)(jie)段(duan)(duan)(duan)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)藥學變(bian)更(geng)除需重點關注受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者安全(quan)(quan)性(xing)(xing)外(wai)，還需兼顧臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)結(jie)果的(de)(de)可銜(xian)接性(xing)(xing)。比(bi)(bi)如(ru)基于Ⅱ期臨床試(shi)驗結果確定了給藥劑(ji)量，在(zai)Ⅲ期臨床(chuang)階段擬(ni)增加(jia)新的規格，需要根據產品(pin)的特性，通(tong)過體外研究(jiu)（藥學(xue)相關(guan)對(dui)比等）和（或）體內試驗（如BE、PK等）來(lai)評估新(xin)規格(ge)同(tong)原規格(ge)之間的可銜接(jie)性。

通常(chang)，在創新藥(yao)(yao)研究進程中，越(yue)是研究后期發(fa)生(sheng)的(de)變更，越(yue)需要開展(zhan)細致(zhi)深(shen)入的(de)研究，以證(zheng)明(ming)變更的(de)可接受性。創新藥(yao)(yao)在完(wan)成支持(chi)上市的(de)關鍵臨床研究后，如發(fa)生(sheng)重大(da)的(de)藥(yao)(yao)學(xue)變更，需慎重考慮。

2、變更涉及的(de)受(shou)試人群：臨床試驗涉及的(de)受(shou)試人群不(bu)同(tong)，變更可能產生(sheng)的(de)風(feng)險不(bu)同(tong)。如變更原料藥的(de)生(sheng)產工藝引入了遺傳毒(du)性雜質，對(dui)(dui)于健康受(shou)試者(zhe)而言(yan)，則安(an)全性風(feng)險較高；而對(dui)(dui)于特(te)定受(shou)試者(zhe)（如晚期腫瘤患者(zhe)）而言(yan)，基于獲益-危害分析(xi)，則風(feng)(feng)險相(xiang)對可(ke)接受(shou)。同(tong)樣的處方變更，如用于(yu)兒童受(shou)試者，則需審慎評估變更后的輔料種類(lei)和(he)用量是否適(shi)用于(yu)兒童人群，是否會產生安全性風(feng)(feng)險。

3、品種特點(dian)：藥物結構/組分和(he)制備工藝的(de)復雜(za)性也(ye)是評估中(zhong)需考慮的(de)重要(yao)因(yin)素。比如，相比于(yu)小分子化合物(wu)(wu)而言，高分子聚合物(wu)(wu)、合成多肽、多糖、生物(wu)(wu)來源提取物(wu)(wu)等結(jie)構/組(zu)分較(jiao)為(wei)復雜的(de)(de)化合(he)(he)物發生(sheng)工藝變更時，評估(gu)變更產生(sheng)的(de)(de)影(ying)響可能相(xiang)對(dui)困難，對(dui)于(yu)風(feng)(feng)險的(de)(de)把控能力(li)相(xiang)對(dui)較(jiao)弱或(huo)者風(feng)(feng)險評估(gu)的(de)(de)不確(que)定性(xing)較(jiao)強。對(dui)于(yu)特(te)殊制劑(ji)（脂(zhi)質體、微球等），處方工藝變更產生(sheng)的(de)(de)影(ying)響，可能無法僅通過藥學對(dui)比來證明，有(you)些情(qing)況下須進行體內的(de)(de)橋接試驗(yan)和(he)（或(huo)）必要的(de)(de)非臨床(chuang)安全性(xing)試驗(yan)來綜合(he)(he)評估(gu)。此外，不同(tong)的(de)(de)給藥途(tu)徑，自身的(de)(de)安全風(feng)(feng)險度也不同(tong)，比如注射(she)劑(ji)相(xiang)比固體口(kou)服制劑(ji)需充分考慮無菌相(xiang)關風(feng)(feng)險。

4、已有認(ren)知的(de)(de)(de)局限(xian)(xian)性：臨(lin)床試驗期(qi)(qi)間藥(yao)(yao)學(xue)變(bian)(bian)更(geng)(geng)管理屬(shu)于(yu)(yu)藥(yao)(yao)品全生命(ming)周(zhou)期(qi)(qi)管理的(de)(de)(de)一部分，通常研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)工作(zuo)越系統、深(shen)(shen)入，積累的(de)(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)數據越充分，對于(yu)(yu)變(bian)(bian)更(geng)(geng)可(ke)能(neng)產生的(de)(de)(de)影響評估越科學(xue)。基于(yu)(yu)創新藥(yao)(yao)藥(yao)(yao)學(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)循(xun)序漸(jian)進的(de)(de)(de)一般規律，臨(lin)床研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)期(qi)(qi)間對于(yu)(yu)產品的(de)(de)(de)關鍵質量(liang)(liang)屬(shu)性的(de)(de)(de)認(ren)知（如雜質譜研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)、原料藥(yao)(yao)理化特性對制劑質量(liang)(liang)和體內行為的(de)(de)(de)影響等）可(ke)能(neng)存(cun)在局限(xian)(xian)性，臨(lin)床試驗階(jie)段的(de)(de)(de)變(bian)(bian)更(geng)(geng)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)也可(ke)能(neng)存(cun)在一定的(de)(de)(de)局限(xian)(xian)性。對于(yu)(yu)某些潛在影響可(ke)能(neng)較大、有限(xian)(xian)數據難(nan)以評估其(qi)可(ke)能(neng)風(feng)險(xian)或者無法通過簡單藥(yao)(yao)學(xue)對比證(zheng)明(ming)其(qi)前后質量(liang)(liang)一致(zhi)的(de)(de)(de)變(bian)(bian)更(geng)(geng)，基于(yu)(yu)風(feng)險(xian)考慮，建議將其(qi)作(zuo)為重大變(bian)(bian)更(geng)(geng)，開展深(shen)(shen)入研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，累積更(geng)(geng)充分的(de)(de)(de)數據。

總體(ti)而言，根據藥學變(bian)(bian)更對臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)受(shou)試(shi)(shi)者安(an)全性(xing)(xing)、臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗結(jie)果可(ke)(ke)(ke)銜(xian)(xian)接(jie)性(xing)(xing)影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)的(de)可(ke)(ke)(ke)能(neng)性(xing)(xing)大小，可(ke)(ke)(ke)將臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)期間的(de)藥學變(bian)(bian)更分為(wei)重(zhong)大變(bian)(bian)更和一(yi)般(ban)變(bian)(bian)更。重(zhong)大變(bian)(bian)更是指(zhi)經評估可(ke)(ke)(ke)能(neng)顯著影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)樣品的(de)質量，進而可(ke)(ke)(ke)能(neng)對臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗受(shou)試(shi)(shi)者的(de)安(an)全性(xing)(xing)或臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗結(jie)果的(de)可(ke)(ke)(ke)銜(xian)(xian)接(jie)性(xing)(xing)產生明顯影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)的(de)變(bian)(bian)更。申請(qing)人應當審慎地評估此(ci)類變(bian)(bian)更帶來的(de)風險，并開展相關(guan)研究(jiu)，以支持變(bian)(bian)更應用于(yu)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗樣品的(de)制備。一(yi)般(ban)變(bian)(bian)更是指(zhi)可(ke)(ke)(ke)能(neng)對臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)樣品的(de)質量、臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗的(de)安(an)全性(xing)(xing)以及試(shi)(shi)驗結(jie)果的(de)可(ke)(ke)(ke)銜(xian)(xian)接(jie)性(xing)(xing)無(wu)明顯影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)的(de)變(bian)(bian)更，申請(qing)人可(ke)(ke)(ke)酌情開展相關(guan)研究(jiu)。

三、原(yuan)料藥變更(geng)研究

1、原(yuan)料(liao)藥變更研究(jiu)的一般原(yuan)則

對(dui)于原料(liao)(liao)藥(yao)變(bian)更，需結合其對(dui)相應制劑(ji)質量的影響開(kai)展評估和研究。具體而言，需重點(dian)從變(bian)更對(dui)于原料(liao)(liao)藥(yao)關鍵理(li)(li)化特性(xing)和雜(za)質行為(wei)等的影響展開(kai)。影響制劑(ji)性(xing)能的原料(liao)(liao)藥(yao)關鍵理(li)(li)化特性(xing)改(gai)變(bian)，可(ke)能導致試驗(yan)藥(yao)物在受試者(zhe)(zhe)體內行為(wei)的改(gai)變(bian)，進而影響變(bian)更前后(hou)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)結果（數據）的可(ke)銜接性(xing)，也(ye)可(ke)能增加(jia)受試者(zhe)(zhe)安全性(xing)風險；雜(za)質種(zhong)類和水平(ping)產生變(bian)化，可(ke)能增加(jia)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)預期/非預期不良反應的風(feng)險(xian)，給(gei)受(shou)試(shi)者帶來安全(quan)隱患。

1.1 關鍵理化特性

一般而言，原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)的(de)關鍵(jian)理化(hua)(hua)特(te)性如晶型、粒度(du)(du)及分(fen)布(bu)、微(wei)觀形(xing)態(tai)、物料(liao)(liao)(liao)密度(du)(du)、溶解性等可能(neng)會對臨床(chuang)試驗藥(yao)品(pin)質量(liang)產生影(ying)響。這(zhe)些理化(hua)(hua)特(te)性往往與原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)最(zui)終(zhong)純(chun)化(hua)(hua)（或成鹽、結晶）工(gong)藝、分(fen)離方式、干燥、粉碎、混合等操作步(bu)驟密切(qie)相關。某些情況下，待精(jing)制物料(liao)(liao)(liao)中雜質的(de)顯著變(bian)化(hua)(hua)，也可能(neng)導致原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)關鍵(jian)理化(hua)(hua)特(te)性的(de)改變(bian)。故相關工(gong)藝變(bian)更(geng)后，需(xu)基于(yu)風(feng)險評估對變(bian)更(geng)前后原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)的(de)關鍵(jian)理化(hua)(hua)特(te)性進(jin)行(xing)對比，酌情進(jin)行(xing)穩定性研(yan)(yan)究(jiu)，必(bi)要時重新進(jin)行(xing)結構確證。當變(bian)更(geng)后原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)的(de)關鍵(jian)理化(hua)(hua)特(te)性存在(zai)改變(bian)時，則(ze)需(xu)充分(fen)評估其對制劑工(gong)藝（如：流動(dong)性、可壓性、混合均(jun)勻(yun)性、溶解性等）和(he)制劑性能(neng)（如：口服固體制劑的(de)溶出、崩解、含量(liang)均(jun)勻(yun)度(du)(du)等）的(de)影(ying)響，根據風(feng)險評估結果開(kai)展研(yan)(yan)究(jiu)，必(bi)要時還需(xu)考(kao)慮進(jin)行(xing)相應制劑體內(nei)橋接研(yan)(yan)究(jiu)。

1.2雜質行為

一般(ban)而言，原料藥中的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)種類和雜(za)質(zhi)(zhi)水平是影響臨床試(shi)驗藥品安全性的(de)重要因(yin)素。雜(za)質(zhi)(zhi)通常來源(yuan)于生(sheng)產工藝（如溶劑、試(shi)劑和催化劑，起始物料引入和工藝副反應產生(sheng)雜(za)質(zhi)(zhi)）和自(zi)身降解等。原料藥生(sheng)產場地、合成(cheng)路線、合成(cheng)工藝及控制(zhi)、包裝及貯藏條(tiao)件等的(de)(de)變(bian)化(hua)(hua)均可(ke)能導致雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)種類(lei)和(he)水(shui)平(ping)的(de)(de)改(gai)變(bian)。申請人需(xu)要對比變(bian)更前后(hou)中間體或原(yuan)料藥中雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)種類(lei)和(he)水(shui)平(ping)，包括但不限于有關(guan)物質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)、殘留(liu)(liu)溶劑(ji)、元素雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)、潛在遺傳(chuan)毒(du)性(xing)(xing)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)等，并酌情開(kai)展穩定性(xing)(xing)研(yan)究。所(suo)(suo)采用(yong)的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)檢(jian)查方法應可(ke)有效地分離和(he)檢(jian)測變(bian)更后(hou)樣(yang)(yang)品(pin)中的(de)(de)潛在雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。原(yuan)則(ze)上，臨(lin)床(chuang)研(yan)究用(yong)樣(yang)(yang)品(pin)的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)水(shui)平(ping)不得(de)超出動物安全(quan)性(xing)(xing)試(shi)驗(yan)數據(ju)所(suo)(suo)支持的(de)(de)相(xiang)應雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)水(shui)平(ping)；臨(lin)床(chuang)研(yan)究樣(yang)(yang)品(pin)中潛在遺傳(chuan)毒(du)性(xing)(xing)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)、毒(du)性(xing)(xing)試(shi)劑(ji)、溶劑(ji)、金屬(shu)催(cui)化(hua)(hua)劑(ji)等殘留(liu)(liu)需(xu)符(fu)合相(xiang)關(guan)指導原(yuan)則(ze)（如(ru)：ICH M7/S9、Q3C等(deng)）的(de)要(yao)求。如有例外，需提(ti)供相應的(de)安全性支持依(yi)據。

2、原(yuan)料藥變更分(fen)類舉例及研究

闡述了(le)原料藥(yao)不同變更(geng)情況的研(yan)究(jiu)思路和研(yan)究(jiu)內容，并(bing)對(dui)常(chang)見變更(geng)進(jin)行了(le)分類(lei)舉例：

2.1原料藥生產場(chang)地變更

原料藥生(sheng)產(chan)場地變更是(shi)指臨床試驗用原料藥的生(sheng)產(chan)和(he)（或）包裝場地地址的變更。

原料(liao)(liao)藥生產(chan)場地(di)變(bian)更(geng)(geng)時需對變(bian)更(geng)(geng)前(qian)后(hou)工藝路線、工藝操(cao)作、批量(liang)、生產(chan)設備(bei)等的(de)(de)差異進行對比，如(ru)伴隨生產(chan)場地(di)變(bian)更(geng)(geng)的(de)(de)同時發生了這些(xie)變(bian)化(hua)(hua)，需綜合考慮這些(xie)變(bian)化(hua)(hua)對原料(liao)(liao)藥雜(za)質(zhi)種類或水平(ping)、關鍵理化(hua)(hua)特(te)性的(de)(de)影響(xiang)，酌(zhuo)(zhuo)情評估對制劑質(zhi)量(liang)的(de)(de)影響(xiang)。建議對場地(di)變(bian)更(geng)(geng)前(qian)后(hou)的(de)(de)中(zhong)間體(ti)和(he)（或）原料(liao)(liao)藥進行全面質(zhi)量(liang)對比，并酌(zhuo)(zhuo)情開展穩定性研究。如(ru)采用多個(ge)生產(chan)場地(di)生產(chan)關鍵中(zhong)間體(ti)或原料(liao)(liao)藥，需關注(zhu)不同場地(di)間樣品質(zhi)量(liang)一致(zhi)性。

2.1.1重(zhong)大變更(geng)

包括但不限(xian)于：

• 替(ti)換或增(zeng)加生產場地(di)（在早期臨(lin)床階段變(bian)更簡單化學合成小分(fen)子生產場地(di)可除外(wai)）。

• 一般變更

包括但不限(xian)于(yu)：

• 變更原料藥生產場地名稱及地址表述(shu)，但實際(ji)地址不(bu)變。

• 在不改變(bian)原料(liao)藥(yao)質量標準(zhun)、包裝(zhuang)及貯(zhu)藏條件(jian)的前提下，變更原料藥(yao)包裝場地。

• 原料(liao)藥生產(chan)工藝(yi)變(bian)更

原料藥生(sheng)產工藝變(bian)(bian)(bian)更(geng)一(yi)般包(bao)括：生(sheng)產路線變(bian)(bian)(bian)更(geng)（如：縮短、延長或改變(bian)(bian)(bian)生(sheng)產路線等）、生(sheng)產條件(jian)變(bian)(bian)(bian)更(geng)（如：物料、投(tou)料量(liang)、反應(ying)溫(wen)度(du)、反應(ying)時間、攪拌時間、后處(chu)理(li)方式、精制(zhi)條件(jian)、干燥方式等）等。

此類變更(geng)可(ke)能(neng)會對(dui)(dui)原(yuan)料(liao)藥雜(za)質(zhi)(zhi)和(he)(he)理(li)化(hua)特性(xing)產生(sheng)影(ying)響(xiang)。一(yi)般而(er)言，越接(jie)近合成(cheng)路線最后(hou)(hou)(hou)一(yi)步(bu)反應(ying)（限(xian)于(yu)(yu)形(xing)成(cheng)或(huo)斷裂共價鍵的(de)(de)(de)反應(ying)）的(de)(de)(de)變更(geng)越可(ke)能(neng)影(ying)響(xiang)原(yuan)料(liao)藥質(zhi)(zhi)量，進而(er)對(dui)(dui)相(xiang)應(ying)臨床試驗藥品的(de)(de)(de)性(xing)能(neng)和(he)(he)質(zhi)(zhi)量產生(sheng)影(ying)響(xiang)。在全面(mian)評(ping)估當前(qian)變更(geng)步(bu)驟(zou)雜(za)質(zhi)(zhi)行為和(he)(he)分析(xi)方法適(shi)用性(xing)的(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下，可(ke)對(dui)(dui)比評(ping)估變更(geng)涉及到的(de)(de)(de)中(zhong)間(jian)體的(de)(de)(de)質(zhi)(zhi)量，如無差(cha)(cha)異可(ke)認(ren)為等同，如存(cun)在差(cha)(cha)異需順延評(ping)估下一(yi)個中(zhong)間(jian)體，直至認(ren)為等同。當發生(sheng)此類變更(geng)時(shi)，需對(dui)(dui)發生(sheng)變更(geng)的(de)(de)(de)工(gong)藝步(bu)驟(zou)進行詳細評(ping)估和(he)(he)研究，對(dui)(dui)變更(geng)前(qian)后(hou)(hou)(hou)該步(bu)驟(zou)中(zhong)間(jian)體及后(hou)(hou)(hou)續中(zhong)間(jian)體和(he)(he)（或(huo)）原(yuan)料(liao)藥進行全面(mian)對(dui)(dui)比，關注變更(geng)前(qian)后(hou)(hou)(hou)原(yuan)料(liao)藥中(zhong)雜(za)質(zhi)(zhi)譜的(de)(de)(de)分析(xi)（反應(ying)副產物(wu)以及新增(zeng)毒(du)性(xing)試劑、溶劑、催(cui)化(hua)劑等）、雜(za)質(zhi)(zhi)轉(zhuan)化(hua)清除研究結果，必要時(shi)調(diao)整雜(za)質(zhi)(zhi)控制策略。當最后(hou)(hou)(hou)一(yi)步(bu)反應(ying)步(bu)驟(zou)（限(xian)于(yu)(yu)共價鍵形(xing)成(cheng)或(huo)斷裂的(de)(de)(de)反應(ying)）、最后(hou)(hou)(hou)一(yi)步(bu)純化(hua)/成鹽及(ji)其后續工藝步驟發生變更(geng)時，需比較變更(geng)前后產物質量和原料藥質量，必要時還需通過(guo)比較原料藥變更(geng)前后生產的制(zhi)劑產品的性能和質量來綜合評估該變更(geng)對臨床試驗藥品的整體影響(xiang)，某些情(qing)況(kuang)下還需考慮進行相應制(zhi)劑體內(nei)橋(qiao)接研究。

2.2.1生(sheng)產路線(xian)變更(geng)

2.2.1.1 重大(da)變更

包括但(dan)不限于(yu)：

• 改變合(he)成路(lu)線，并可能對(dui)原料藥雜(za)質(zhi)行為和關鍵理化特(te)性等(deng)產生(sheng)明顯影響。

• 改變制備方式（如：化學合(he)成與發酵工藝的(de)替換(huan)，固相與液(ye)相多肽(tai)合(he)成的(de)替換(huan)等）。

• 一般變(bian)更

包括但不(bu)限于：

• 將(jiang)原(yuan)(yuan)起始物合(he)成路線原(yuan)(yuan)封不動地納入原(yuan)(yuan)料藥(yao)生產中（延(yan)長原(yuan)(yuan)料藥(yao)合(he)成路線）。

• 生產條(tiao)件變更

• 重大變更

包括(kuo)但不限(xian)于：

• 可(ke)能對原料(liao)藥雜(za)質(zhi)行為(wei)和(he)關鍵理化特(te)性(xing)等(deng)產(chan)生明顯影響(xiang)的生產(chan)工(gong)藝及參數(shu)變(bian)(bian)更(geng)。比如，可(ke)能影響(xiang)原料(liao)藥質(zhi)量的發(fa)酵工(gong)藝和(he)提(ti)取(qu)工(gong)藝的變(bian)(bian)更(geng)（如菌(jun)種(zhong)改變(bian)(bian)、提(ti)純原理改變(bian)(bian)）；可(ke)能影響(xiang)制劑體(ti)內行為(wei)的原料(liao)藥結晶條(tiao)件(jian)、粉碎參數(shu)等(deng)的變(bian)(bian)化。

• 改變(bian)無(wu)菌(jun)原料(liao)藥的(de)滅菌(jun)工藝。

• 一般變更

包括(kuo)但不限(xian)于：

• 不影(ying)響(xiang)原料藥質(zhi)量(liang)的(de)(de)溶劑(ji)、試劑(ji)、催化劑(ji)的(de)(de)刪減或用(yong)量(liang)調(diao)整。

• 不影(ying)響原料藥質量(liang)的(de)批量(liang)放大(da)。

• 原料藥質量標準(zhun)變更

原(yuan)料藥(yao)質(zhi)(zhi)量標準(zhun)的(de)(de)變(bian)更(geng)(geng)一(yi)般包括檢(jian)(jian)查(cha)項(xiang)(xiang)目、分(fen)析(xi)方法(fa)(fa)和(he)可(ke)接受限(xian)度的(de)(de)變(bian)更(geng)(geng)，這(zhe)些變(bian)更(geng)(geng)可(ke)能會(hui)導(dao)致(zhi)與質(zhi)(zhi)量相(xiang)關的(de)(de)安(an)全(quan)性風險識別能力(li)(li)或檢(jian)(jian)測能力(li)(li)的(de)(de)變(bian)化。一(yi)般而言(yan)，原(yuan)料藥(yao)關鍵質(zhi)(zhi)量屬性分(fen)析(xi)方法(fa)(fa)的(de)(de)改(gai)變(bian)、刪減檢(jian)(jian)查(cha)項(xiang)(xiang)目或放寬限(xian)度，對(dui)原(yuan)料藥(yao)質(zhi)(zhi)量控制的(de)(de)影響較大(da)。分(fen)析(xi)方法(fa)(fa)改(gai)變(bian)時，需對(dui)方法(fa)(fa)變(bian)更(geng)(geng)前后檢(jian)(jian)測能力(li)(li)進行對(dui)比和(he)驗(yan)證(zheng)，如有必(bi)要(yao)，需采用新舊方法(fa)(fa)對(dui)動物安(an)全(quan)性試驗(yan)用樣(yang)品(pin)和(he)（或）臨(lin)床試驗(yan)用樣(yang)品(pin)進行檢(jian)(jian)驗(yan)對(dui)比并重新評估安(an)全(quan)性依據(ju)是(shi)否充分(fen)，原(yuan)則上分(fen)析(xi)方法(fa)(fa)變(bian)更(geng)(geng)后檢(jian)(jian)測能力(li)(li)不應低于變(bian)更(geng)(geng)前。

創新藥研究早期(qi)階段(duan)對所開發品種的了(le)解和(he)認(ren)知有限(xian)，需注重(zhong)檢驗數據的積累，在無(wu)充分數據支持的情況下，不(bu)建議刪(shan)減檢查項目或(huo)放寬超(chao)出安全性支持的限(xian)度。

2.3.1 重大變更

包(bao)括但不限于：

• 刪減關(guan)鍵(jian)檢查項(xiang)目（指與安全性(xing)(xing)、有效(xiao)性(xing)(xing)和質量可控性(xing)(xing)相關(guan)的(de)檢查項(xiang)目）。

• 放寬關鍵檢查項目的可接受限度。

• 變更關(guan)鍵檢查項(xiang)目分(fen)析方法（不同原理）（如：采用TLC法代替HPLC法測定(ding)有關物(wu)質，采用干燥失重代(dai)替(ti)殘留溶劑檢查）。

• 一般(ban)變更

包括但不限于：

• 增(zeng)加檢查項目（非安全性(xing)原因(yin)）。

• 收緊可(ke)接受限(xian)度（非安全性原因）。

• 分析(xi)方(fang)法改變（在已有的(de)方(fang)法學驗證(zheng)范圍內或新的(de)方(fang)法驗證(zheng)得出相當(dang)或更好的(de)驗證(zheng)結(jie)果）。

• 包裝容器、貯藏條件變更(geng)

在(zai)創(chuang)新藥(yao)早期(qi)開(kai)發階(jie)段，由于對化合物的(de)認知(zhi)尚不(bu)夠充分，可獲(huo)得的(de)穩定性(xing)信息有限，通常會(hui)(hui)選擇較為保守的(de)包(bao)裝和貯藏條件。隨著穩定性(xing)信息的(de)積(ji)累以及對于原料藥(yao)認知(zhi)的(de)不(bu)斷(duan)豐富，會(hui)(hui)逐漸確(que)定適宜的(de)包(bao)裝和貯藏條件。

原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)的(de)改(gai)變，可能(neng)(neng)會(hui)影響(xiang)原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)穩定(ding)(ding)性。申請人(ren)需充分(fen)評估包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)變更(geng)可能(neng)(neng)對原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)穩定(ding)(ding)性產(chan)生的(de)負面影響(xiang)，選擇(ze)適(shi)宜的(de)考察指標開展新(xin)的(de)穩定(ding)(ding)性試驗，并對包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)變更(geng)前(qian)后(hou)原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)穩定(ding)(ding)性變化趨勢進行分(fen)析。對于(yu)非固態原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)的(de)改(gai)變，還需考慮新(xin)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)同原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)相(xiang)容性問題。無菌原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)還需考慮包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)密封性問題。

貯(zhu)藏(zang)條(tiao)件的(de)(de)改變(bian)，尤其是放(fang)寬貯(zhu)藏(zang)條(tiao)件，可能會影響原料藥的(de)(de)穩定性，故一般需提供充分的(de)(de)穩定性數據(ju)，以證明變(bian)更貯藏條件后對原料藥無負面影響。

2.4.1 重大變更(geng)

包括但不限于：

• 變更后(hou)的包(bao)裝可能(neng)同原料(liao)藥（一般為非固體原料(liao)藥）發生相互作用。

• 由于(yu)安全性原(yuan)因(yin)嚴(yan)格貯藏條(tiao)件或使用保護(hu)性能更佳的包裝材料/容器。

• 變更為(wei)保護性能下(xia)降的包裝(zhuang)材料或(huo)容(rong)器。

• 一般變更

包括但(dan)不限于(yu)：

• 變(bian)更后的(de)包裝可提供(gong)相同(tong)或更好的(de)保護（非安全性原因）。

• 其(qi)他

對(dui)于復雜(za)分子（如(ru)：合(he)成(cheng)多(duo)(duo)肽(tai)、小分子核酸等）、復雜(za)工(gong)藝（如(ru)：發酵類(lei)、生物來源提取物類(lei)等）原(yuan)料藥的變更(geng)(geng)，其對(dui)臨床樣品(pin)的潛在影(ying)響(xiang)的體外(wai)評估手段(duan)可能有(you)限，需在遵照本指導(dao)原(yuan)則研(yan)究思路(lu)的基(ji)礎上(shang)，結合(he)產(chan)品(pin)自身特(te)點(dian)開展(zhan)充(chong)分的風險評估及變更(geng)(geng)研(yan)究工(gong)作，以獲得更(geng)(geng)多(duo)(duo)的變更(geng)(geng)支持性數據(ju)。

四、制(zhi)劑變更研究

1、制劑(ji)變更研究的一般原則

對于制劑(ji)變更(geng)，需(xu)重點(dian)從變更(geng)對于藥物(wu)(wu)的(de)(de)制劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)(neng)(neng)、安全性(xing)(xing)相關指(zhi)標的(de)(de)影(ying)響來(lai)展(zhan)開評估(gu)和研(yan)究(jiu)。制劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)(neng)(neng)發生改(gai)變，可能(neng)(neng)(neng)導致試(shi)驗(yan)藥物(wu)(wu)在受試(shi)者體(ti)內行為的(de)(de)變化，進而影(ying)響變更(geng)前后臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)結果的(de)(de)可銜接性(xing)(xing)，也可能(neng)(neng)(neng)增(zeng)(zeng)加(jia)受試(shi)者安全性(xing)(xing)風險；雜質(zhi)種(zhong)類和水平或其他安全性(xing)(xing)相關指(zhi)標（如注(zhu)射(she)劑(ji)的(de)(de)無(wu)菌(jun)、細(xi)菌(jun)內毒素、可見異物(wu)(wu)、不溶性(xing)(xing)微(wei)粒等）產生變化，可能(neng)(neng)(neng)增(zeng)(zeng)加(jia)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)預期/非預期(qi)不良反應(ying)的風險，給受試者(zhe)帶(dai)來安全隱患。

1.1制劑性能

藥(yao)物的(de)制(zhi)劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)是指為達到(dao)預期用途，所具備(bei)的(de)制(zhi)劑(ji)學特性(xing)(xing)組合。制(zhi)劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)是原(yuan)料藥(yao)理化性(xing)(xing)質、處方(fang)設計、輔料功(gong)能(neng)性(xing)(xing)、生(sheng)產工藝、包裝等(deng)多(duo)方(fang)面(mian)綜合作(zuo)用的(de)結果。

不同劑型的(de)制劑性(xing)能可以不同的(de)指(zhi)標來表征。例如，口服(fu)固體制劑（如片劑等）可評價指(zhi)標包括硬度、崩解時限(xian)、溶(rong)出度/釋放(fang)度、含量均(jun)勻(yun)(yun)度等；注射劑可(ke)通過(guo)復(fu)溶(rong)時間、分散時間、粒度及(ji)粒度分布、微觀(guan)形態(tai)等指標(biao)來表(biao)(biao)征；半固體制劑（如(ru)軟膏劑、凝(ning)膠(jiao)劑、栓劑等）可(ke)通過(guo)原料藥(yao)晶型及(ji)粒度、黏度、含量均(jun)勻(yun)(yun)度、體外釋放(fang)度和（或）體外透皮試驗等指標(biao)來表(biao)(biao)征。

一般而言，變(bian)更(geng)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)型、規格、處(chu)方、生(sheng)產(chan)工藝、包裝(zhuang)和貯(zhu)藏條件等都有可能(neng)會對制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)性(xing)能(neng)產(chan)生(sheng)影(ying)響(xiang)，在變(bian)更(geng)研究中需結(jie)合藥物性(xing)質(zhi)、劑(ji)(ji)(ji)型特(te)性(xing)、處(chu)方工藝特(te)點以及變(bian)更(geng)的(de)具體情況(kuang)評估變(bian)更(geng)對制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)性(xing)能(neng)可能(neng)產(chan)生(sheng)的(de)影(ying)響(xiang)，根據風險(xian)評估結(jie)果，選擇適宜的(de)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)性(xing)能(neng)相關指標開展變(bian)更(geng)支持性(xing)研究，必要時(shi)還需考慮進(jin)行制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)體內橋接研究。

1.2安(an)全(quan)性相關指標

1.2.1 雜質行為

雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)種類和雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)水平是影響臨床試驗藥(yao)品(pin)安全性的(de)重要因(yin)素。制劑(ji)的(de)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)通常(chang)來源于(yu)原(yuan)料藥(yao)和輔料引入(ru)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)、外來物遷移（生產組件、包裝相容性雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)）以及降解(jie)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，而降解(jie)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)可包括原(yuan)料藥(yao)的(de)降解(jie)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，原(yuan)料藥(yao)與輔料和（或）內(nei)包材的(de)相互作用雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。制劑(ji)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)研究需(xu)重點關注制劑(ji)工藝和貯藏過(guo)程中的(de)降解(jie)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。

一般而(er)言，制劑生產(chan)(chan)場地(di)、處(chu)方、生產(chan)(chan)工藝(yi)、包裝和(he)貯藏條件(jian)等的變(bian)化(hua)均可能導(dao)(dao)致雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)種(zhong)類和(he)水(shui)(shui)平(ping)(ping)的改(gai)變(bian)。需結(jie)合藥物(wu)性(xing)質(zhi)(zhi)、劑型特(te)性(xing)和(he)處(chu)方工藝(yi)特(te)點分析評估具體(ti)(ti)變(bian)更(geng)(geng)內容是(shi)否可能引起雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)行(xing)為的變(bian)化(hua)（比如引入(ru)新(xin)雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)、導(dao)(dao)致新(xin)的降解(jie)趨勢等），對比變(bian)更(geng)(geng)前后制劑中間(jian)體(ti)(ti)和(he)（或）終產(chan)(chan)品中的雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)種(zhong)類和(he)水(shui)(shui)平(ping)(ping)，包括(kuo)但不(bu)限于(yu)有(you)關物(wu)質(zhi)(zhi)、異構體(ti)(ti)、殘留(liu)溶劑（如適用(yong)(yong)(yong)）、潛在遺傳毒(du)性(xing)雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)等，并(bing)酌情(qing)開展(zhan)制劑穩定性(xing)研(yan)究。所(suo)采用(yong)(yong)(yong)的雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)檢查方法應能對變(bian)更(geng)(geng)后樣品中的潛在雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)進行(xing)有(you)效地(di)分離和(he)檢測。原則上，臨床研(yan)究用(yong)(yong)(yong)樣品的雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)水(shui)(shui)平(ping)(ping)不(bu)得超出動物(wu)安全性(xing)試驗數據所(suo)支(zhi)持的相應雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)的水(shui)(shui)平(ping)(ping)；臨床研(yan)究用(yong)(yong)(yong)樣品中殘留(liu)溶劑（如適用(yong)(yong)(yong)）、潛在遺傳毒(du)性(xing)雜(za)(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)需符合相關指(zhi)導(dao)(dao)原則（如：ICH Q3C、M7/S9等(deng)）的(de)要求。如有例外(wai)，需提(ti)供相應(ying)的(de)安(an)全(quan)性(xing)支持依據。

1.2.2其(qi)他安全性相關指標

對(dui)于注射劑(ji)(ji)(ji)、吸(xi)入制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、植入劑(ji)(ji)(ji)等(deng)而言，還需(xu)關(guan)注變更對(dui)其他制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)安全性(xing)相關(guan)指標(biao)的可(ke)能(neng)影響(xiang)，如(ru)無菌、細菌內毒素（或熱原）、不溶性(xing)微粒（真溶液型注射劑(ji)(ji)(ji)）、可(ke)見(jian)異(yi)物（真溶液型注射劑(ji)(ji)(ji)）、滲透壓摩爾(er)濃(nong)度（注射劑(ji)(ji)(ji)）等(deng)。需(xu)確保變更后產品的相關(guan)指標(biao)仍符合安全性(xing)要求。

2、制(zhi)劑(ji)變(bian)更分類舉(ju)例及研究

闡(chan)述(shu)了制劑不同變更(geng)情況的研究思路(lu)和(he)研究內容，并(bing)對常見(jian)變更(geng)進行了分類舉例：

2.1制(zhi)劑生產場地變更

制劑生產場地(di)變更是指臨(lin)床(chuang)試驗(yan)用制劑的生產和包裝場地(di)地(di)址(zhi)的變更。

制(zhi)(zhi)劑生產(chan)(chan)(chan)場(chang)地(di)變(bian)更需(xu)關(guan)注(zhu)(zhu)不(bu)同場(chang)地(di)間處方、生產(chan)(chan)(chan)工藝、生產(chan)(chan)(chan)設備、批量(liang)(liang)等的(de)(de)差異(yi)。如伴(ban)隨生產(chan)(chan)(chan)場(chang)地(di)變(bian)更的(de)(de)同時發生這些變(bian)更，需(xu)綜(zong)合評估如上變(bian)更對(dui)制(zhi)(zhi)劑性(xing)(xing)能、雜質(zhi)行為和其他(ta)安全性(xing)(xing)相關(guan)指(zhi)標的(de)(de)影(ying)響，選(xuan)擇適(shi)宜的(de)(de)制(zhi)(zhi)劑性(xing)(xing)能相關(guan)指(zhi)標、安全性(xing)(xing)相關(guan)指(zhi)標對(dui)場(chang)地(di)變(bian)更前后產(chan)(chan)(chan)品進行全面質(zhi)量(liang)(liang)對(dui)比，并酌情開展穩定(ding)性(xing)(xing)研究。如采(cai)用多個生產(chan)(chan)(chan)場(chang)所生產(chan)(chan)(chan)制(zhi)(zhi)劑中間體(ti)或(huo)制(zhi)(zhi)劑終產(chan)(chan)(chan)品，需(xu)關(guan)注(zhu)(zhu)不(bu)同場(chang)地(di)間樣品質(zhi)量(liang)(liang)一致性(xing)(xing)。

無菌制劑生產場地(di)變更(geng)原則上不得降低產品的無菌保證水平。

2.1.1重(zhong)大變更

包括但不限于：

• 增加(jia)或(huo)替(ti)換(huan)生產場(chang)地（早(zao)期臨床(chuang)階(jie)段，采用常(chang)規處方工藝(yi)的普通口服制劑可除外(wai)）。

• 一(yi)般變更(geng)

包括但不限于：

• 變(bian)更制劑生產場地名稱及地址(zhi)表述，但實際地址(zhi)不變(bian)。

• 非安全性原(yuan)因刪除生產(chan)場地。

• 在不改(gai)變制劑質(zhi)量標準、包裝及貯藏條件(jian)的(de)前提下(xia)，新增(zeng)/替換(huan)/刪(shan)除包裝場地。

• 處(chu)方變更

制(zhi)劑(ji)處方(fang)（包(bao)(bao)括附(fu)帶專用溶劑(ji)的處方(fang)）變更(geng)一(yi)般(ban)包(bao)(bao)括：輔料(liao)供應(ying)商/型號(hao)/級別、輔料種類、輔料用量變更(geng)。

此類變(bian)(bian)(bian)更可能(neng)會影(ying)(ying)(ying)響(xiang)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)功能(neng)性(xing)(xing)或(huo)(huo)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)過(guo)程物料(liao)(liao)(liao)的(de)可加工性(xing)(xing)進而(er)影(ying)(ying)(ying)響(xiang)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)性(xing)(xing)能(neng)，也可能(neng)引(yin)入新的(de)雜質或(huo)(huo)其他(ta)安(an)全性(xing)(xing)隱患進而(er)影(ying)(ying)(ying)響(xiang)受試(shi)者(zhe)安(an)全性(xing)(xing)。以(yi)口服(fu)固體(ti)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)為(wei)例，如改(gai)(gai)變(bian)(bian)(bian)填充(chong)劑(ji)(ji)的(de)粒度(du)，可能(neng)會影(ying)(ying)(ying)響(xiang)混(hun)合(he)物料(liao)(liao)(liao)的(de)流動性(xing)(xing)和混(hun)合(he)均(jun)勻(yun)性(xing)(xing)，甚至引(yin)起混(hun)合(he)物料(liao)(liao)(liao)發(fa)生分層，從而(er)影(ying)(ying)(ying)響(xiang)產品含(han)量(liang)均(jun)勻(yun)度(du)；改(gai)(gai)變(bian)(bian)(bian)某些功能(neng)性(xing)(xing)輔(fu)料(liao)(liao)(liao)（如聚山梨酯等表面活性(xing)(xing)劑(ji)(ji)）的(de)型(xing)號(hao)或(huo)(huo)用(yong)(yong)量(liang)，可能(neng)會改(gai)(gai)變(bian)(bian)(bian)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)溶出(chu)行為(wei)，從而(er)改(gai)(gai)變(bian)(bian)(bian)藥物的(de)體(ti)內行為(wei)，影(ying)(ying)(ying)響(xiang)受試(shi)者(zhe)安(an)全性(xing)(xing)或(huo)(huo)臨床試(shi)驗結果(guo)的(de)前后可銜(xian)接性(xing)(xing)；對(dui)于處方變(bian)(bian)(bian)更涉及使用(yong)(yong)新輔(fu)料(liao)(liao)(liao)、常(chang)見輔(fu)料(liao)(liao)(liao)的(de)新用(yong)(yong)途、常(chang)見輔(fu)料(liao)(liao)(liao)的(de)超常(chang)規用(yong)(yong)量(liang)時(shi)，還應(ying)關注輔(fu)料(liao)(liao)(liao)種類/用量安(an)全(quan)(quan)性(xing)、輔料所引入雜質(zhi)或(huo)其他因素的安(an)全(quan)(quan)性(xing)。

發生(sheng)此類變更(geng)(geng)(geng)后(hou)，需結合藥物性(xing)(xing)質(zhi)、劑(ji)型特(te)性(xing)(xing)以及(ji)(ji)(ji)是否涉及(ji)(ji)(ji)關鍵(jian)輔料變更(geng)(geng)(geng)（對(dui)溶出、釋放或體(ti)內吸(xi)收(shou)起關鍵(jian)作用(yong)的(de)(de)輔料）評(ping)估(gu)(gu)變更(geng)(geng)(geng)對(dui)制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)影響(xiang)，必(bi)要時重新開展(zhan)(zhan)原輔料相容性(xing)(xing)研究(jiu)，選擇(ze)適(shi)宜的(de)(de)制(zhi)(zhi)劑(ji)性(xing)(xing)能相關指(zhi)標、安全(quan)性(xing)(xing)相關指(zhi)標對(dui)處(chu)方變更(geng)(geng)(geng)前后(hou)產品進(jin)行全(quan)面(mian)質(zhi)量對(dui)比(bi)，酌情開展(zhan)(zhan)穩定性(xing)(xing)研究(jiu)，必(bi)要時還需結合臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗方案開展(zhan)(zhan)相應(ying)的(de)(de)配伍穩定性(xing)(xing)研究(jiu)（如適(shi)用(yong)）。在藥學對(dui)比(bi)研究(jiu)結果顯示制(zhi)(zhi)劑(ji)質(zhi)量存在顯著(zhu)差異，或僅通過藥學比(bi)較研究(jiu)無法評(ping)估(gu)(gu)變更(geng)(geng)(geng)對(dui)制(zhi)(zhi)劑(ji)質(zhi)量的(de)(de)潛在影響(xiang)時，需結合當前臨(lin)床(chuang)(chuang)階段(duan)以及(ji)(ji)(ji)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗方案考慮制(zhi)(zhi)劑(ji)體(ti)內橋接研究(jiu)和（或）非臨(lin)床(chuang)(chuang)安全(quan)性(xing)(xing)研究(jiu)。

對于附帶專用溶劑(ji)的處方變化，需(xu)結合其對配伍(wu)后制劑(ji)質(zhi)量的影響(xiang)進行相關考察。

2.2.1重大變更

包括但不限(xian)于：

• 可(ke)能對制劑質量產(chan)生明(ming)顯(xian)影(ying)響(xiang)的處(chu)方(fang)變化（比如關鍵輔料種類/型(xing)號(hao)/用量的顯著變化等(deng)）。

• 變更（包括替換或(huo)增加）注射劑附帶專用溶劑處方組(zu)成。

• 一般變更

包括但不限于：

• 在對穩定(ding)性無不良影(ying)響的情況下，增加(jia)、刪除或替換著色劑(ji)或矯味劑(ji)種(zhong)類(lei)或用(yong)量。

• 增加非功(gong)能(neng)性片劑(ji)包衣(yi)。

• 調整非功能性片劑包衣組成。

• 輔(fu)料(liao)工藝及控制變更(geng)

此(ci)類變更包(bao)括(kuo)：輔料制(zhi)備工藝(yi)變更（針對新(xin)輔料）、質量標準(zhun)變更。

新輔料(liao)制(zhi)備工藝發(fa)生變更(geng)時(shi)，可參(can)考原料(liao)藥(yao)變更(geng)評(ping)估和研究原則，進行變更(geng)支(zhi)持性(xing)相關研究。

2.3.1重(zhong)大變(bian)更

包括(kuo)但(dan)不(bu)限于：

• 變更可(ke)能影響制劑(ji)(ji)性能的輔料內控(kong)標準(zhun)（如輔料粒(li)度及分布影響制劑(ji)(ji)體外溶出時）。

• 新輔(fu)料的(de)制備工藝、質量標準發生(sheng)相關變(bian)更（可(ke)參考原料藥相應部分重大(da)變(bian)更舉例(li)）。

• 一般變(bian)更

包括但不限于：

• 新輔料(liao)的制備工藝(yi)、質量標準發生相關變更(geng)（可參考原料(liao)藥相應部分一般變更(geng)舉例(li)）。

• 生產(chan)工藝變更

制(zhi)劑生(sheng)產工(gong)藝(yi)變更(geng)(geng)一般包括：變更(geng)(geng)制(zhi)劑生(sheng)產工(gong)藝(yi)（如工(gong)藝(yi)原理、工(gong)藝(yi)操(cao)作、工(gong)藝(yi)參數等）、變更(geng)(geng)制(zhi)劑生(sheng)產過(guo)程控制(zhi)方(fang)法及限度(du)（如：中間體質量標準、過(guo)程檢驗項目等）、變更(geng)(geng)生(sheng)產設備、變更(geng)(geng)生(sheng)產規模等。

此類變(bian)更可能(neng)(neng)會對(dui)產(chan)品(pin)制(zhi)(zhi)劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)(neng)、雜質(zhi)(zhi)行為和(he)(he)其他安全(quan)性(xing)(xing)指標產(chan)生影(ying)響(xiang)，影(ying)響(xiang)程度與(yu)制(zhi)(zhi)劑(ji)生產(chan)工藝的(de)(de)復雜程度、變(bian)更是否(fou)涉及與(yu)產(chan)品(pin)質(zhi)(zhi)量(liang)相(xiang)關(guan)的(de)(de)關(guan)鍵步驟工藝等相(xiang)關(guan)。以注(zhu)射劑(ji)的(de)(de)混合步驟為例，對(dui)于(yu)藥物理化性(xing)(xing)質(zhi)(zhi)穩定的(de)(de)真溶(rong)液，生產(chan)過程中原(yuan)輔料(liao)(liao)加(jia)入(ru)(ru)次序和(he)(he)混合參數(shu)(shu)（速(su)度、時間和(he)(he)溫度）對(dui)藥品(pin)質(zhi)(zhi)量(liang)的(de)(de)影(ying)響(xiang)較小，變(bian)更相(xiang)關(guan)參數(shu)(shu)引入(ru)(ru)的(de)(de)質(zhi)(zhi)量(liang)風險較低；但對(dui)于(yu)特殊注(zhu)射制(zhi)(zhi)劑(ji)，如脂(zhi)肪乳、膠束(shu)、脂(zhi)質(zhi)(zhi)體等，原(yuan)輔料(liao)(liao)的(de)(de)加(jia)入(ru)(ru)順序和(he)(he)混合參數(shu)(shu)可能(neng)(neng)與(yu)制(zhi)(zhi)劑(ji)微觀(guan)結(jie)構的(de)(de)形(xing)成(cheng)、制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)性(xing)(xing)能(neng)(neng)及穩定性(xing)(xing)密切相(xiang)關(guan)，變(bian)更相(xiang)關(guan)工藝參數(shu)(shu)引入(ru)(ru)的(de)(de)質(zhi)(zhi)量(liang)風險較高。

發生(sheng)此類變(bian)更(geng)時，需根據藥物性質、劑型特性（品種特點）以及變(bian)更(geng)是否涉及制(zhi)劑生(sheng)產工(gong)藝(yi)的(de)關鍵環節或(huo)重(zhong)要參數，選(xuan)擇合適的(de)指標全(quan)面對(dui)比評估工(gong)藝(yi)變(bian)更(geng)對(dui)制(zhi)劑性能(neng)的(de)影響，必要時還(huan)需考慮進行變(bian)更(geng)前后制(zhi)劑體內橋接研究(jiu)。如生(sheng)產工(gong)藝(yi)變(bian)更(geng)引起制(zhi)劑雜(za)(za)質行為的(de)變(bian)化，需分析(xi)原因，評估已有分析(xi)方法的(de)適用性，評估并更(geng)新雜(za)(za)質的(de)安全(quan)性依據，酌情開(kai)(kai)展穩(wen)(wen)定性研究(jiu)，必要時還(huan)需結合臨床試驗方案開(kai)(kai)展相應的(de)配伍(wu)穩(wen)(wen)定性研究(jiu)。

2.4.1重大變(bian)更

包括(kuo)但不限于：

• 改變工藝原理（如干(gan)法(fa)制粒(li)和(he)濕法(fa)制粒(li)的替換）。

• 變(bian)更關鍵步驟工藝操(cao)作(zuo)或參數(shu)（比如(ru)滅菌(jun)方(fang)式和參數(shu)改(gai)變(bian)）。

• 一般(ban)變更

包括但不限于(yu)：

• 在不影(ying)響(xiang)制(zhi)劑質(zhi)量的前提下，微調工(gong)藝參數(shu)。

• 不影響制劑質量的批量放大(da)。

• 在(zai)對體內行為無潛在(zai)影響(xiang)的前提下（如新形(xing)狀(zhuang)速(su)釋(shi)片(pian)(pian)產(chan)品的溶出曲線與(yu)舊(jiu)產(chan)品相似），改變速(su)釋(shi)片(pian)(pian)形(xing)狀(zhuang)（如圓(yuan)形(xing)變為橢圓(yuan)形(xing)）。

• 制劑質量(liang)標準變更

制劑(ji)質量標準的(de)變(bian)(bian)(bian)更一般(ban)包括檢(jian)查項目、分析(xi)方(fang)法和可(ke)接受(shou)限度的(de)變(bian)(bian)(bian)更，這(zhe)些變(bian)(bian)(bian)更可(ke)能(neng)(neng)會導致與(yu)質量相關的(de)制劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)(neng)、安(an)全(quan)性(xing)(xing)風險識別能(neng)(neng)力或檢(jian)測(ce)(ce)能(neng)(neng)力的(de)變(bian)(bian)(bian)化。通(tong)常(chang)與(yu)制劑(ji)性(xing)(xing)能(neng)(neng)、雜質行為和其他安(an)全(quan)性(xing)(xing)指標相關的(de)檢(jian)測(ce)(ce)項目的(de)增(zeng)加/刪減(jian)、檢(jian)測方(fang)(fang)法(fa)的(de)改(gai)變、限度的(de)放寬，對制劑質量控制的(de)影響較大。分析方(fang)(fang)法(fa)改(gai)變時，需(xu)對方(fang)(fang)法(fa)變更(geng)前后檢(jian)測能力(li)進行(xing)對比研究，如有必要，需(xu)采用(yong)新舊方(fang)(fang)法(fa)對動物(wu)安(an)全性(xing)試驗(yan)用(yong)樣品(pin)和（或）臨床(chuang)試驗(yan)用(yong)樣品(pin)進行(xing)檢(jian)驗(yan)對比，并重(zhong)新評(ping)估雜質安(an)全性(xing)依(yi)據是否充分，原則上分析方(fang)(fang)法(fa)變更(geng)后檢(jian)測能力(li)不應低(di)于變更(geng)前。

創新藥(yao)研究早(zao)期階段(duan)對(dui)所(suo)開發品(pin)種的(de)了解(jie)和認知(zhi)有限，需注重(zhong)檢驗數據(ju)的(de)積累，在(zai)無充分數據(ju)支(zhi)持的(de)情況下，不建議(yi)刪減檢查項目或放寬超出(chu)安全(quan)性支(zhi)持的(de)限度。

2.5.1重大(da)變(bian)更

包(bao)括但不限(xian)于(yu)：

• 刪減(jian)關鍵檢(jian)查(cha)項(xiang)目。

• 放(fang)寬安全(quan)性、制(zhi)劑關鍵(jian)性能相(xiang)關檢測項(xiang)目的可接受限(xian)度(du)(du)（如，放(fang)寬雜質限(xian)度(du)(du)、放(fang)寬溶出度(du)(du)限(xian)度(du)(du)）

• 改變(bian)關(guan)鍵檢(jian)查項目(mu)的(de)分析原(yuan)理（如(ru)，NIR代替HPLC測定含量）

• 一般變更

包括但不(bu)限于：

• 收緊可接受限度（非安全性原因）。

• 增加檢查項(xiang)目（非(fei)安(an)全性原因）。

• 分析方法改變（在(zai)已有的(de)方法學驗(yan)證范圍內或新的(de)方法驗(yan)證得出相當或更(geng)好的(de)驗(yan)證結果）。

• 包裝(zhuang)容器(qi)系統變更

制劑包裝容器系統的變更包括(kuo)：包裝類型變更、來源/材質/規格（包(bao)括尺寸、形狀）變更等。

制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)容(rong)(rong)(rong)器(qi)系統(tong)是制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)重要組成部分，通(tong)常起保護藥物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)功(gong)能(neng)，如避(bi)光、避(bi)濕、避(bi)免(mian)污染（微生(sheng)物(wu)(wu)(wu)侵入(ru)）等，部分還具備遞(di)送藥物(wu)(wu)(wu)功(gong)能(neng)（如吸入(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)容(rong)(rong)(rong)器(qi)系統(tong)等）。變更制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)容(rong)(rong)(rong)器(qi)系統(tong)可能(neng)會影響包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)系統(tong)功(gong)能(neng)性(xing)和制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)穩定(ding)性(xing)。影響程度與藥物(wu)(wu)(wu)性(xing)質、制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)給(gei)藥途(tu)徑、劑(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)處方工(gong)藝特點、制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)容(rong)(rong)(rong)器(qi)系統(tong)預期功(gong)能(neng)以及藥物(wu)(wu)(wu)和包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)材(cai)料之間相互作用的(de)(de)可能(neng)性(xing)相關(guan)。原(yuan)則上，制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)容(rong)(rong)(rong)器(qi)系統(tong)的(de)(de)變更不應給(gei)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)帶來負面影響。

制劑(ji)包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)容器系統(tong)變更時，需(xu)充(chong)分(fen)評估(gu)變更后包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)容器系統(tong)的(de)功(gong)能(neng)(neng)性(xing)變化（保護藥物(wu)功(gong)能(neng)(neng)和遞(di)(di)送藥物(wu)功(gong)能(neng)(neng)）以及藥物(wu)和包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)材料之間相互作用(yong)的(de)可(ke)能(neng)(neng)性(xing)。選擇適宜的(de)指標對(dui)新(xin)包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)容器系統(tong)功(gong)能(neng)(neng)性(xing)、制劑(ji)穩定性(xing)進行考察，如遞(di)(di)送藥物(wu)功(gong)能(neng)(neng)評價指標，可(ke)考慮如遞(di)(di)送劑(ji)量均一性(xing)、空氣動力學粒度分(fen)布、可(ke)抽(chou)取體(ti)積等(deng)。多劑(ji)量包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)產品酌(zhuo)情(qing)開展使用(yong)中穩定性(xing)研究。對(dui)于無菌(jun)制劑(ji)（如注射劑(ji)、吸入(ru)制劑(ji)等(deng)），還需(xu)關注變更包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)容器系統(tong)可(ke)能(neng)(neng)引起的(de)包(bao)裝(zhuang)(zhuang)(zhuang)密封性(xing)變化風險。

2.6.1重大變更

• 變更后的(de)包裝容器系統可(ke)能影響給藥(yao)或遞送劑(ji)量準確性(xing)（如定量吸(xi)入(ru)器的(de)閥門或驅動器的(de)改變）。

• 變(bian)更(geng)為保護(hu)性能下降的包裝(zhuang)容器系統。

• 變(bian)更后(hou)的包裝(zhuang)可能同(tong)制(zhi)劑發生相互作用。

• 由于(yu)安全性原因使用保護性能更佳的(de)包裝容器系統。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝容器系統可提供相同(tong)或更好的保護（非安(an)全性原因(yin)）。

• 貯(zhu)藏條件變更

在(zai)創新(xin)藥(yao)早期(qi)開(kai)發階段，可獲得的(de)(de)制劑穩(wen)定(ding)性研究數(shu)據(ju)十分有限，通常會選擇較為(wei)(wei)保守的(de)(de)貯藏條件。隨著穩(wen)定(ding)性數(shu)據(ju)的(de)(de)積累以及對(dui)于制劑認知的(de)(de)不斷豐富，會逐漸確定(ding)更為(wei)(wei)適(shi)宜的(de)(de)制劑貯藏條件。

制劑貯(zhu)藏條(tiao)件(jian)(jian)的改(gai)變，可能(neng)會影響(xiang)制劑的穩(wen)(wen)定性，故一般(ban)需(xu)提供(gong)充分(fen)的穩(wen)(wen)定性數據，以證(zheng)明變更貯(zhu)藏條(tiao)件(jian)(jian)后對制劑產品無負面影響(xiang)。

2.7.1重(zhong)大變更

包(bao)括(kuo)但不(bu)限于：

• 由于安全(quan)性原因嚴(yan)格貯藏條件(jian)。

• 其他(ta)變更

• 劑型和(he)規格變更(geng)

劑(ji)型變(bian)更可能對(dui)產品(pin)安全性和質(zhi)量產生較顯著的影響，通常(chang)應(ying)視(shi)為(wei)重(zhong)大變(bian)更。

對于早(zao)期臨床階(jie)段(duan)采用常規處方工藝生(sheng)產的(de)普通(tong)(tong)口服(fu)制劑(ji)，按照原(yuan)規格處方等比例(li)變(bian)化設計的(de)新增規格，如制劑(ji)性能、安(an)全性相(xiang)關指標及穩定(ding)性未(wei)發生(sheng)明顯變(bian)化，可視為(wei)一般變(bian)更(geng)，否則應(ying)視為(wei)重大變(bian)更(geng)；但對于脂質體(ti)、氣霧劑(ji)、透皮貼劑(ji)、緩控釋制劑(ji)等特(te)殊制劑(ji)而言，規格變(bian)更(geng)對制劑(ji)的(de)影響(xiang)風險較高(gao)，通(tong)(tong)常應(ying)視為(wei)重大變(bian)更(geng)。

劑(ji)型、規(gui)格(ge)發生變更時，通常伴(ban)隨著處方(fang)、工(gong)藝(yi)(yi)的變更。總體上劑(ji)型、規(gui)格(ge)變更研究思(si)路與處方(fang)工(gong)藝(yi)(yi)變更類似。

2.8.2其他(ta)

對于特(te)殊(shu)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)（如，定量吸入至肺(fei)部(bu)的(de)氣霧(wu)劑(ji)(ji)(ji)和粉霧(wu)劑(ji)(ji)(ji)、非均相無菌制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、緩控釋制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)等）、特(te)殊(shu)工藝(yi)和復雜工藝(yi)、非常規(gui)滅菌工藝(yi)的(de)藥學變更(geng)(geng)，其(qi)對臨床樣品的(de)潛在影響的(de)體外評(ping)估手段(duan)可能(neng)有限(xian)，需(xu)在遵照本指導原則研究思路(lu)的(de)基礎上，結合產品自身(shen)特(te)點開展更(geng)(geng)充分的(de)變更(geng)(geng)研究工作，獲得(de)更(geng)(geng)多的(de)變更(geng)(geng)支持性數(shu)據。

附件2

《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（征求意見稿）》起草說明

為貫(guan)徹(che)落實國(guo)務(wu)院《關于(yu)改革藥品醫(yi)療器械審評審批制度的(de)意見》（國(guo)發【2015】44號文(wen)）、兩辦《關于深化審評(ping)審批制度(du)改革鼓勵藥(yao)(yao)(yao)品(pin)醫療(liao)器械創(chuang)新(xin)的意(yi)見(jian)》的有關要求(qiu)，進(jin)一(yi)步配合《藥(yao)(yao)(yao)品(pin)管理(li)法》、《藥(yao)(yao)(yao)品(pin)注冊管理(li)辦法》中(zhong)關于創(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)相(xiang)關政策貫徹實施(shi)，化藥(yao)(yao)(yao)藥(yao)(yao)(yao)學(xue)一(yi)部起(qi)草了《創(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)（化學(xue)藥(yao)(yao)(yao)）臨床(chuang)試驗期間藥(yao)(yao)(yao)學(xue)變更技術指(zhi)導原則(ze)（征求(qiu)意(yi)見(jian)稿）》，現將相(xiang)關情(qing)況說明如下：

一、起草過程

在前(qian)期調研的(de)基礎上，結合國(guo)內(nei)外(wai)(wai)化學(xue)創新藥(yao)(yao)臨床試驗期間藥(yao)(yao)學(xue)變更(geng)的(de)相關法規和技術(shu)指南、國(guo)內(nei)化學(xue)創新藥(yao)(yao)申報(bao)現狀，化藥(yao)(yao)藥(yao)(yao)學(xue)一部(bu)組織起(qi)草(cao)了《創新藥(yao)(yao)（化學(xue)藥(yao)(yao)）臨床試驗期間藥(yao)(yao)學(xue)變更(geng)技術(shu)指導原則》初稿，征(zheng)求了外(wai)(wai)部(bu)專家意見，并且在部(bu)門內(nei)部(bu)先期進行了討論和完(wan)善。后于2019年9月和12月兩次組織國內外近二十家創新藥研發代表性企業對(dui)初稿的大綱、撰寫思路(lu)、主(zhu)要內容等相關問題進行(xing)了深入交流，并對(dui)指(zhi)導(dao)原則(ze)的基(ji)本行(xing)文用語進行(xing)了規(gui)范，依據會議共識形成了修改稿。

2020年6月我部(bu)(bu)部(bu)(bu)門技術委員(yuan)會對上述修訂稿進(jin)行了審核，經完善形成了征求(qiu)意見稿。

二、主要內容

本(ben)指南主要分(fen)(fen)為四(si)部(bu)分(fen)(fen)，包括概述、藥(yao)學變更評估一(yi)般原(yuan)則、原(yuan)料(liao)藥(yao)變更研究(jiu)、制(zhi)劑(ji)變更研究(jiu)等內容。

第一(yi)部分介紹(shao)了創新藥研發一(yi)般規律、本指導原則的適用范圍等。

第二(er)部分介紹了創(chuang)新藥藥學變(bian)更(geng)評估的(de)一般原則(ze)。

第(di)三部分介紹(shao)了(le)原(yuan)(yuan)料(liao)藥變更研(yan)究(jiu)的一(yi)般原(yuan)(yuan)則、原(yuan)(yuan)料(liao)藥變更分類舉例及(ji)研(yan)究(jiu)思路。

第四部分(fen)介紹了(le)制(zhi)劑(ji)變(bian)更研究的一般原則、制(zhi)劑(ji)變(bian)更分(fen)類舉例及研究思(si)路。

三、需要說明的問題

本(ben)技(ji)術(shu)指導原(yuan)則的(de)(de)起草，基(ji)于當(dang)前《藥(yao)品(pin)注冊管理辦(ban)法》的(de)(de)要求，借(jie)鑒了國(guo)內外相關法規和(he)指導原(yuan)則，在遵(zun)循化(hua)學創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)開發規律的(de)(de)基(ji)礎上，重(zhong)點(dian)闡述(shu)了當(dang)前對化(hua)學創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)臨床試驗(yan)期間藥(yao)學變(bian)更評估(gu)原(yuan)則、研究(jiu)思路(lu)和(he)研究(jiu)內容，并對常見重(zhong)大及一般變(bian)更進行了舉(ju)例。申(shen)請人在進行藥(yao)學變(bian)更研究(jiu)時，可參(can)考本(ben)指導原(yuan)則并結合(he)品(pin)種特點(dian)和(he)變(bian)更具(ju)體情(qing)形(xing)開展評估(gu)和(he)研究(jiu)。

為更好(hao)地(di)理(li)解本指(zhi)南內容，需說明(ming)以下問題(ti)：

1、考(kao)(kao)慮到(dao)創(chuang)新藥藥學(xue)研(yan)究(jiu)的階段性、藥學(xue)變(bian)更(geng)(geng)的多樣性和(he)(he)(he)復雜性，本指(zhi)導原(yuan)則(ze)僅對常見(jian)的重大(da)和(he)(he)(he)一般變(bian)更(geng)(geng)進行了舉例。對于未明(ming)確列出(chu)的其(qi)他變(bian)更(geng)(geng)形式，申請人(ren)可參(can)考(kao)(kao)本指(zhi)導原(yuan)則(ze)評估原(yuan)則(ze)和(he)(he)(he)研(yan)究(jiu)思路，根據變(bian)更(geng)(geng)具(ju)體情形開展工作。

2、關于(yu)重(zhong)大變(bian)更的(de)(de)考慮：本指導原則中重(zhong)大變(bian)更是(shi)指經評(ping)估可能顯著影響臨床樣品(pin)的(de)(de)質量(liang)，進(jin)而(er)可能對(dui)臨床試(shi)驗受(shou)試(shi)者的(de)(de)安全性或(huo)臨床試(shi)驗結果的(de)(de)可銜(xian)接性產(chan)生明(ming)顯影響的(de)(de)變(bian)更。有些情況下，藥學變(bian)更可能對(dui)變(bian)更前(qian)后臨床試(shi)驗結果的(de)(de)可銜(xian)接性產(chan)生影響，進(jin)而(er)增加后續臨床試(shi)驗受(shou)試(shi)者的(de)(de)安全性風險。

3．國家藥(yao)監局(ju)已頒布了《新(xin)藥(yao)I期臨床(chuang)試驗申請技術指南》和《創新(xin)藥（化學藥）III期臨床試驗藥(yao)學(xue)研(yan)究信息指南》，本指導原(yuan)則中涉(she)及的(de)相關內(nei)容可參(can)考以上指南。

附(fu)件3 征求意見反饋表

International Cooperation

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