附件1

新型冠(guan)狀(zhuang)病毒中(zhong)和抗體類藥物

技(ji)術資料要求（藥學）（征(zheng)求意見稿）

目前臨床急(ji)需有效地(di)針對新型冠狀(zhuang)病毒(du)（SARS-CoV-2）（簡稱(cheng)：新(xin)冠病(bing)(bing)毒(du)(du)）的(de)治療和(he)(he)控制(zhi)（預(yu)(yu)防）性藥物(wu)。為積極應對新(xin)冠病(bing)(bing)毒(du)(du)感染的(de)肺(fei)炎疫情(qing)，加快治療和(he)(he)控制(zhi)（預(yu)(yu)防）新(xin)冠病(bing)(bing)毒(du)(du)中(zhong)和(he)(he)抗體類藥物(wu)（簡稱(cheng)：新(xin)冠中(zhong)和(he)(he)抗體）的(de)研(yan)發和(he)(he)用(yong)于臨床，我中(zhong)心(xin)特(te)制(zhi)定本技術資料要求。

一(yi)、基本考量(liang)

本要求適用(yong)于新(xin)冠中和(he)抗(kang)體(ti)(ti)類(lei)藥物研發和(he)申報，以單克隆(long)抗(kang)體(ti)(ti)為主，也包括抗(kang)體(ti)(ti)片段、Fc融合蛋白、雙特異性抗體等。

新(xin)冠中和(he)抗(kang)體以結合新(xin)冠病毒，阻止病毒吸附于(yu)易感細(xi)胞，并(bing)使其不能穿入胞內進(jin)行增殖為主要作用機制(zhi)。同(tong)時，此類(lei)抗(kang)體與新(xin)冠病毒形成的免疫復合物易被巨(ju)噬細(xi)胞吞噬清除(chu)，或(huo)通過(guo)激活補(bu)體導致(zhi)病毒裂解。

新冠(guan)中(zhong)(zhong)(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)多為采用基因重組(zu)技(ji)(ji)術(shu)表達制(zhi)備的(de)(de)單(dan)克(ke)(ke)隆抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)，其藥物(wu)研(yan)發(fa)原則上應遵(zun)循《中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)藥典》2015年版人(ren)用重組(zu)DNA技(ji)(ji)術(shu)產品總論(lun)(lun)、人(ren)用重組(zu)單(dan)克(ke)(ke)隆抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)產品總論(lun)(lun)的(de)(de)要(yao)(yao)求，以及(ji)(ji)WHO、ICH等(deng)國(guo)際(ji)機(ji)構(gou)有關(guan)技(ji)(ji)術(shu)要(yao)(yao)求，同(tong)時應根據其作(zuo)用機(ji)制(zhi)、結構(gou)特點、結合能力(li)及(ji)(ji)特異性等(deng)核(he)心要(yao)(yao)點開(kai)(kai)展相關(guan)研(yan)究(jiu)工作(zuo)。既往已有的(de)(de)同(tong)類(lei)產品研(yan)發(fa)或生(sheng)產的(de)(de)平(ping)(ping)臺知(zhi)識運用既有利于新冠(guan)中(zhong)(zhong)(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)快速(su)開(kai)(kai)發(fa)，也有助于應急新冠(guan)中(zhong)(zhong)(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)藥物(wu)的(de)(de)評價，故特別(bie)鼓勵申(shen)請人(ren)借助成熟的(de)(de)單(dan)克(ke)(ke)隆抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)類(lei)藥物(wu)開(kai)(kai)發(fa)平(ping)(ping)臺進(jin)行此類(lei)藥物(wu)的(de)(de)開(kai)(kai)發(fa)與研(yan)制(zhi)。申(shen)請人(ren)需根據抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)作(zuo)用機(ji)制(zhi)、結構(gou)特點等(deng)，對研(yan)發(fa)制(zhi)備工藝涉及(ji)(ji)的(de)(de)重要(yao)(yao)環節開(kai)(kai)展研(yan)究(jiu)，建立(li)有效的(de)(de)過程(cheng)控制(zhi)條件、技(ji)(ji)術(shu)參(can)數及(ji)(ji)初步適用的(de)(de)質(zhi)量控制(zhi)標準等(deng)，使用快速(su)過程(cheng)監測和產品質(zhi)量控制(zhi)方(fang)(fang)法需進(jin)行方(fang)(fang)法學驗(yan)證，特別(bie)關(guan)注中(zhong)(zhong)(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)檢定方(fang)(fang)法的(de)(de)建立(li)及(ji)(ji)驗(yan)證, 鼓勵企業轉化(hua)中(zhong)(zhong)(zhong)檢院建立(li)的(de)(de)假病毒(du)中(zhong)(zhong)(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)檢測方(fang)(fang)法，并開(kai)(kai)展相關(guan)驗(yan)證工作(zuo)。

新冠中(zhong)和(he)抗體的研制、生產、檢驗必須(xu)符(fu)合(he)(he)生物安全管理，嚴(yan)格(ge)執行國(guo)家的有關規定。臨床試驗用樣品應在符(fu)合(he)(he)藥品GMP的條(tiao)件下生產。

根據(ju)原(yuan)《國家食(shi)品藥品監督管理局藥品特別審(shen)批程(cheng)序》（局令(ling)第21號，2005）第七條的相關要求，對于針對新冠肺炎（COVID-19）申請特別審批程序的藥物，在提交注冊申請前，可提出可行性評價申請，并提交綜述資料及相關說明。申請人需根據突發公共衛生緊急情況新藥研發中藥學研究的階段性、漸進性等特點，提前統籌新藥整體研發設計考慮，提交藥學研發路線圖、階段性研究方案及各階段風險控制的策略。若有，闡釋說明(ming)在各階段簡化或(huo)減免有關研究的依據和理由。提交(jiao)資料(liao)前建議(yi)與(yu)藥監及(ji)技術(shu)審(shen)評部(bu)門進行充分的溝通交(jiao)流。符合(he)條(tiao)件(jian)的，實施(shi)應急情況下的研究數據的滾動提交(jiao)。

資料格式內(nei)容(rong)需(xu)符(fu)合《藥(yao)品注(zhu)冊管(guan)理辦法》（2007年版(ban)）附件3要(yao)求，CTD格式也可接受。若(ruo)有(you)(you)可替(ti)代或適(shi)用(yong)的其它研究，或資料提交要(yao)點有(you)(you)不適(shi)用(yong)的內(nei)容(rong)，申請(qing)人應提供相應說明及(ji)免除提交資料的支持(chi)理由和(he)依(yi)據。

本要求將(jiang)根據對新冠病毒研究(jiu)的進展情(qing)況(kuang)適時進行修訂(ding)。

二(er)、研發中的關注點

（一(yi)）生產用(yong)原材(cai)料

1.上游構建

（1）重組工(gong)程細胞的建立

重(zhong)點關注中和抗體靶(ba)點選擇的合理性(xing)，例如刺(ci)突(tu)蛋白（Spike protein）、受體結合區域（RBD）等；關注細胞系與轉染方式選擇的安全性考量，即：確保表達(da)重(zhong)組抗(kang)體(ti)(ti)與(yu)新冠病毒（流行株(zhu)或代表株(zhu)）有明(ming)確的特異(yi)性結合(he)，且不與(yu)人體(ti)(ti)其它組織有交(jiao)叉反應；同時，對(dui)宿主(zhu)細胞及(ji)表達(da)系(xi)統充分了解，評估(gu)外源因子污(wu)染情(qing)況及(ji)抗(kang)體(ti)(ti)穩定表達(da)情(qing)況等。

明(ming)(ming)確目(mu)的(de)(de)基因(yin)(yin)的(de)(de)獲得(de)和基因(yin)(yin)、氨(an)基酸序列情況(kuang)。提供(gong)充(chong)分數據(ju)或證明(ming)(ming)性文件(jian)支持宿主細(xi)(xi)胞(bao)、病毒(du)載體、質粒等(deng)來源清晰(xi)可溯源、安(an)全可控。工程(cheng)細(xi)(xi)胞(bao)株(zhu)構建過程(cheng)清晰(xi)，需說(shuo)明(ming)(ming)傳代、基因(yin)(yin)操作(zuo)方式(shi)，克(ke)隆篩選及鑒定、檢定情況(kuang)，需有足夠證據(ju)（如表位(wei)篩選研(yan)究、組織交(jiao)叉(cha)試(shi)驗等(deng)）證明(ming)(ming)目(mu)標(biao)蛋(dan)白與新冠病毒(du)抗原有明(ming)(ming)確的(de)(de)特異性結(jie)合(he)，且不與人(ren)體其(qi)它(ta)組織有交(jiao)叉(cha)反應(ying)。如果使用已用于其(qi)它(ta)上市(shi)產(chan)品的(de)(de)宿主細(xi)(xi)胞(bao)，可簡化(hua)提供(gong)相關的(de)(de)證明(ming)(ming)性材料(liao)或承諾說(shuo)明(ming)(ming)。

（2）采用非建庫或非單克(ke)隆(long)細(xi)胞庫模式(shi)的(de)考量

原則上(shang)，建(jian)議(yi)采(cai)用經篩(shai)選的(de)單克(ke)隆細胞建(jian)庫生產臨床(chuang)試驗樣品。盡管瞬轉(zhuan)工藝(yi)或非(fei)單克(ke)隆細胞群生產可以縮(suo)短(duan)工藝(yi)開(kai)發周期1個月左右，但(dan)其帶(dai)來的(de)不(bu)同批次產(chan)品質量的(de)不(bu)確定性(xing)和變(bian)異性(xing)也(ye)需格外關注(zhu)。建議申請人(ren)根據(ju)疫(yi)情發(fa)(fa)展的(de)急迫程度、以及對產(chan)品工藝(yi)變(bian)化導致產(chan)品質量影(ying)響(xiang)的(de)控制(zhi)能力制(zhi)定早(zao)期(qi)工藝(yi)開(kai)發(fa)(fa)的(de)路線(xian)圖。

如果申請(qing)人擬采用瞬轉工藝或非單克隆細胞群進行IND申報，需充分證明其建立的瞬轉系統、非單克隆細胞群能支持后續研發，并提供種子/細胞庫檢定報告，確保轉染穩定，無內外源因子污染的風險。申請人需提供足夠的工藝信息（至少覆蓋三批樣品），以證明瞬轉工藝的穩健性及一致性；需提供至少三批樣品的全面特性(xing)分(fen)析(xi)(xi)（如翻譯后修飾等）、質量(liang)研究及穩定(ding)性(xing)分(fen)析(xi)(xi)數據(ju)，以證明瞬轉(zhuan)工藝的產品質量(liang)及穩定(ding)性(xing)批間一致。重點關(guan)注與受試者安(an)全性(xing)相關(guan)的藥(yao)學研究信息，如抗體亞型鑒(jian)定(ding)等，基于現有知識對雜質譜的解析(xi)(xi)，有關(guan)物質檢查方法的專屬(shu)性(xing)、靈敏度，潛在遺傳毒(du)性(xing)雜質分(fen)析(xi)(xi)和控制(zhi)等。

若(ruo)采用瞬轉工藝或非單(dan)克隆細胞群(qun)生(sheng)產(chan), 申請人后續研究還需評估瞬轉工藝、非單克隆細胞群造成產品質量差異對藥學及非臨床研究造成的影響；應建立起動物毒理研究用藥物與擬進行人體試驗用藥物之間的相關性，從而為后續的人體試驗提供安全性方面的支持。如數據不足以支持安全性和批間一致性，將導(dao)致臨床(chuang)研究的停滯(zhi)。

（3）細胞庫建立和檢定(ding)

參(can)考(kao)《中國藥典(dian)》2015年版要求(qiu)，明確各級細胞(bao)庫(ku)傳代方(fang)法(fa)、制(zhi)備過(guo)程、建庫(ku)規模。提供全面的(de)外源因子、病(bing)毒(du)安(an)全性等方(fang)面的(de)檢(jian)定(ding)(ding)(ding)報告。在(zai)應急狀態下(xia)，至少建立(li)一級生產用(yong)細胞(bao)庫(ku)并(bing)完成全面檢(jian)定(ding)(ding)(ding)。對(dui)于(yu)瞬時轉(zhuan)染的(de)細胞(bao)，應采用(yong)已經進行(xing)過(guo)檢(jian)定(ding)(ding)(ding)的(de)宿(su)主細胞(bao)庫(ku)生產。

對(dui)于(yu)穩轉細(xi)胞(bao)，一般應(ying)提供細(xi)胞(bao)庫細(xi)胞(bao)傳(chuan)(chuan)代(dai)(dai)穩定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)資料，鼓勵(li)采用先進的技(ji)術(shu)方(fang)法對(dui)傳(chuan)(chuan)代(dai)(dai)過(guo)程中(zhong)目(mu)標基因序列及目(mu)的產物質量特性(xing)進行考察。在(zai)應(ying)急狀態下，該部分(fen)可采用模擬傳(chuan)(chuan)代(dai)(dai)方(fang)式開(kai)展相關(guan)研(yan)究(jiu)，在(zai)適(shi)當傳(chuan)(chuan)代(dai)(dai)代(dai)(dai)次(ci)進行有代(dai)(dai)表(biao)性(xing)的試驗(yan)，至少應(ying)證明(ming)細(xi)胞(bao)傳(chuan)(chuan)代(dai)(dai)穩定(ding)性(xing)可支持(chi)臨(lin)床樣品(pin)生產。

2、其它生產(chan)用主要原材料

應(ying)(ying)急情(qing)況下建議只采用(yong)(yong)無動物(wu)源性(xing)成分的原(yuan)材(cai)料(liao)(liao)，如(ru)使用(yong)(yong)動物(wu)來(lai)源的原(yuan)材(cai)料(liao)(liao)，應(ying)(ying)進行全面(mian)安(an)全性(xing)評估(gu)。申請人應(ying)(ying)提供生(sheng)產(chan)用(yong)(yong)主要原(yuan)材(cai)料(liao)(liao)的來(lai)源及(ji)質量標準。生(sheng)產(chan)用(yong)(yong)原(yuan)材(cai)料(liao)(liao)應(ying)(ying)符合《中國藥典》2015年版(ban)相關(guan)規(gui)定或與(yu)國際通(tong)行要求一(yi)致。鼓(gu)勵(li)采用(yong)(yong)已用(yong)(yong)于上市產(chan)品生(sheng)產(chan)的原(yuan)材(cai)料(liao)(liao)。

（二）生產工(gong)藝研究(jiu)

明確臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗用(yong)樣品的(de)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)流程和(he)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)方法(fa)，初步說(shuo)明工(gong)(gong)(gong)藝(yi)的(de)合(he)理性和(he)穩健性，提供(gong)臨(lin)(lin)床批次(ci)(ci)(ci)所用(yong)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)的(de)關鍵工(gong)(gong)(gong)藝(yi)參數(shu)及控制范(fan)圍，關注實(shi)際的(de)病(bing)(bing)(bing)毒(du)去(qu)除(chu)/滅活工(gong)(gong)(gong)藝(yi)，病(bing)(bing)(bing)毒(du)去(qu)除(chu)/滅活驗證(zheng)(zheng)結果應支持(chi)臨(lin)(lin)床使用(yong)批次(ci)(ci)(ci)的(de)病(bing)(bing)(bing)毒(du)安(an)全性。在(zai)符合(he)ICH通行指導原則的(de)前提下(xia)，允許臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗申請(qing)時采(cai)用(yong)1個(ge)GMP 批次(ci)(ci)(ci)開展病(bing)(bing)(bing)毒(du)去(qu)除(chu)滅活驗證(zheng)(zheng)研究，每個(ge)步驟的(de)病(bing)(bing)(bing)毒(du)清除(chu)能力應至少由(you)兩次(ci)(ci)(ci)獨立的(de)研究加以重復驗證(zheng)(zheng)。提供(gong)初步的(de)未(wei)處理收獲液或生產終(zhong)末細胞外源因子檢定報告。

明(ming)確(que)制劑(ji)處方的(de)組(zu)成、選擇依(yi)據。提(ti)供(gong)輔(fu)料(liao)來源及質(zhi)量(liang)標(biao)準相關(guan)資料(liao)。建議申請(qing)人采用符(fu)合《中國(guo)藥典》2015年版標(biao)準的(de)輔(fu)料(liao)。

由于應急狀態下對病(bing)原體知識(shi)積(ji)累(lei)(lei)有(you)限，且研(yan)發早期批(pi)次和數(shu)據(ju)少，鼓勵研(yan)究(jiu)采用(yong)盡可能(neng)多的過(guo)程控制(zhi)指標(biao)以(yi)積(ji)累(lei)(lei)產品知識(shi)和工藝知識(shi)，并(bing)為(wei)工藝放大中可能(neng)出現的問題及其(qi)可比性研(yan)究(jiu)奠定(ding)基礎，待積(ji)累(lei)(lei)并(bing)驗證充分后(hou)再考(kao)慮(lv)減少控制(zhi)指標(biao)。研(yan)發初期，至少提供可支持開展臨床(chuang)試驗用(yong)抗體的制(zhi)備工藝控制(zhi)要(yao)求。

（三）質量研(yan)究

申請人應按照《中國藥典》2015年版“人用重組單克隆抗(kang)體制品(pin)總論(lun)”對代(dai)表性批(pi)次進行全面的特(te)性分(fen)(fen)析(xi)(xi)和(he)(he)(he)質(zhi)量研究。特(te)性分(fen)(fen)析(xi)(xi)通常包括結構(gou)表征、活性（結合活性、生物學(xue)活性等(deng)）、免疫(yi)學(xue)特(te)性、純度（分(fen)(fen)子大小變異體、電荷異構(gou)體等(deng)）和(he)(he)(he)雜質(zhi)（工藝(yi)相關雜質(zhi)及產品(pin)相關雜質(zhi)）等(deng)。申報時提供常規放行檢驗分(fen)(fen)析(xi)(xi)和(he)(he)(he)采用先進的分(fen)(fen)析(xi)(xi)技術(shu)進行的質(zhi)量研究和(he)(he)(he)特(te)性分(fen)(fen)析(xi)(xi)研究數據。

1、結構表(biao)征分析

表征分析(xi)通常(chang)包括蛋(dan)白一級(ji)、二(er)級(ji)、高級(ji)結構(gou)、二(er)硫鍵分析(xi)、糖基化、翻譯后修飾(shi)、電荷異質性(xing)等研究。除常(chang)規放行檢驗項目外，不(bu)同作用(yong)機制、不(bu)同靶點的抗(kang)體特(te)異性(xing)存在差異，鼓勵對影(ying)響抗(kang)體活性(xing)或安全性(xing)的其它結構(gou)特(te)征開展研究。

應急情(qing)況下，早(zao)期臨(lin)床研究允許僅表征蛋白一級(ji)結(jie)構(gou)（如(ru)切糖前(qian)后(hou)分子(zi)量、還原前(qian)后(hou)分子(zi)量、序列覆(fu)蓋率、N-末端(duan)(duan)均一性、C-末端(duan)(duan)均一性等），但(dan)需有足夠的樣(yang)品(pin)留樣(yang)用于(yu)后(hou)續(xu)二級(ji)及高級(ji)結(jie)構(gou)等的可比(bi)性研究分析。

2、活(huo)性(xing)及免(mian)疫學特性(xing)

功能性(xing)(xing)生物(wu)活性(xing)(xing)測定(ding)，如與(yu)新冠病毒相關(guan)蛋白的特異性(xing)(xing)結合活性(xing)(xing)、ACE2競爭結合活性、新冠病毒/假病毒中和或阻斷生物學活性、體內法中和活性測定等。評價中和抗體中和新冠病毒的能力及特異性非常重要，應在分子篩選階段確認抗體對新冠病毒的中和能力。在臨床(chuang)試驗用(yong)樣(yang)品生(sheng)產(chan)時采用(yong)新冠病毒特異(yi)性蛋(dan)白（如S蛋白RBD、N蛋白等）作為抗原進行結合活性檢測的結果無法反映產品生物學活性的有效性，需建立抗體對新冠病毒中和能力檢測方法，對中和抗體生物學活性進行測定。鼓勵申請人轉化中檢(jian)院建(jian)立(li)的假(jia)病(bing)毒中和(he)抗(kang)體檢(jian)測方(fang)法(fa)，并(bing)開(kai)(kai)展相關(guan)驗證(zheng)工作。建(jian)議(yi)研(yan)發早期建(jian)立(li)結合活(huo)(huo)性(xing)(xing)與(yu)中和(he)活(huo)(huo)性(xing)(xing)并(bing)行檢(jian)測方(fang)法(fa)，待積累(lei)產品(pin)開(kai)(kai)發各階段的多批次數據后再考(kao)慮替(ti)代。如(ru)使用假(jia)病(bing)毒檢(jian)測新(xin)冠單抗(kang)的中和(he)活(huo)(huo)性(xing)(xing)，應說明假(jia)病(bing)毒中和(he)活(huo)(huo)性(xing)(xing)與(yu)新(xin)冠病(bing)毒中和(he)活(huo)(huo)性(xing)(xing)檢(jian)測方(fang)法(fa)的關(guan)聯(lian)性(xing)(xing)，提供方(fang)法(fa)學(xue)驗證(zheng)研(yan)究資(zi)料；如(ru)有新(xin)冠病(bing)毒中和(he)抗(kang)體國家參(can)考(kao)品(pin)發布，建(jian)議(yi)納入活(huo)(huo)性(xing)(xing)評價中。

需證實Fc活性（受體結合活性、CDC和/或ADCC活性等）情況。根據抗體特點設計相應的(de)生物活(huo)性檢測項目，建立抗體依賴增(zeng)強作用評(ping)價模(mo)型。

3、純度和雜質

申(shen)請(qing)人可根據以(yi)往對相關(guan)產(chan)品(pin)的(de)研究經驗，采(cai)用(yong)適宜(yi)的(de)方法(fa)(fa)（鼓勵(li)采(cai)用(yong)幾(ji)種方法(fa)(fa)聯(lian)合檢(jian)測(ce)分(fen)析(xi)）檢(jian)測(ce)供試品(pin)純度。申(shen)請(qing)人應(ying)分(fen)析(xi)生(sheng)產(chan)工藝(yi)、貯存、和(he)/或用(yong)于保(bao)存的(de)密封(feng)容器中產(chan)生(sheng)的(de)、和(he)/或穩定性研究批次中發現的(de)所有潛在雜質(zhi)(zhi)，包括(kuo)工藝(yi)相關(guan)雜質(zhi)(zhi)和(he)產(chan)品(pin)相關(guan)雜質(zhi)(zhi)。

對(dui)于(yu)早期(qi)臨(lin)床試驗(yan)申請，可根據來(lai)源(yuan)、風險及殘留量的(de)(de)安全性(xing)(xing)水平等，列出(chu)潛在(zai)的(de)(de)雜質及當前擬定的(de)(de)質量標準，至少對(dui)安全性(xing)(xing)相關的(de)(de)方法進(jin)行方法學驗(yan)證(zheng)(zheng)，對(dui)其它分析(xi)方法進(jin)行確(que)認或初步驗(yan)證(zheng)(zheng)（建議結(jie)合毒理試驗(yan)結(jie)果、文獻資(zi)料、既往積累的(de)(de)認知信(xin)息等綜合考(kao)慮，確(que)保(bao)高風險雜質已去除或降低至可接受(shou)水平）。

對(dui)(dui)于(yu)開發后期臨床試(shi)驗，除(chu)了早期臨床試(shi)驗申(shen)請提供(gong)的(de)(de)(de)信息之外，還需進(jin)(jin)(jin)一步進(jin)(jin)(jin)行雜質的(de)(de)(de)分(fen)離(li)、鑒(jian)別、對(dui)(dui)生物活性(xing)影響的(de)(de)(de)分(fen)析。考(kao)慮其在(zai)生產和貯存期間是否顯著增加及(ji)其與抗體有效性(xing)的(de)(de)(de)相關性(xing)，確定(ding)是否納(na)入過程控(kong)制或放(fang)行標準；對(dui)(dui)于(yu)需納(na)入質控(kong)體系的(de)(de)(de)項目應隨研究的(de)(de)(de)逐(zhu)步推進(jin)(jin)(jin)加強標準要求，如果通(tong)過工(gong)藝驗證可有效清除(chu)，可結合工(gong)藝進(jin)(jin)(jin)行控(kong)制，不列(lie)入放(fang)行標準中。

對于宿主細胞蛋白(bai)(bai)殘留(liu)、宿主細胞DNA殘留(liu)、牛血清白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai)殘留(liu)（如(ru)有）等(deng)藥典中收載(zai)的項目(mu)，檢測結果及擬定的可接(jie)受標準(zhun)需不(bu)低(di)于藥典標準(zhun)。

4、臨床樣本批(pi)分析數據

提(ti)供藥理毒理批(pi)次、臨床擬用批(pi)次等(deng)多批(pi)產品(pin)檢定(ding)結(jie)果，考察項目應(ying)盡(jin)量全面，包括但不限于(yu)雜質殘(can)留(liu)、純度、活性等(deng)關鍵指標。如有(you)，不能低(di)于(yu)藥典(dian)要求(qiu)。

（四(si)）制檢規程(cheng)草案(an)、臨床(chuang)試驗用樣品的制造和(he)檢定記錄

提(ti)供確(que)定(ding)用(yong)于臨床(chuang)試(shi)驗的(de)(de)(de)(de)工藝、規模(mo)及生產線生產的(de)(de)(de)(de)樣品的(de)(de)(de)(de)制造和檢定(ding)記錄(lu)。盡可能包括詳(xiang)細的(de)(de)(de)(de)制備控(kong)制技術條件和參數，便于溯源、事后分析改進、充實、完善相應的(de)(de)(de)(de)控(kong)制要求。

原則上(shang)，申(shen)報臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)應提供(gong)(gong)能代表臨(lin)床(chuang)樣品(pin)工(gong)藝的(de)三(san)批產品(pin)的(de)制(zhi)造和檢(jian)定(ding)(ding)記錄(lu)，且批量(liang)需(xu)(xu)滿足臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)需(xu)(xu)求(qiu)。應急情況下(xia)，申(shen)報臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)應至少提供(gong)(gong)能代表臨(lin)床(chuang)樣品(pin)工(gong)藝的(de)一批動物藥理毒(du)理樣品(pin)和一批擬進(jin)行臨(lin)床(chuang)實驗(yan)用樣品(pin)的(de)制(zhi)造和檢(jian)定(ding)(ding)記錄(lu)，且批量(liang)需(xu)(xu)滿足臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)需(xu)(xu)求(qiu)。在進(jin)行早期臨(lin)床(chuang)研究時，對(dui)動物藥理毒(du)理研究樣品(pin)、擬進(jin)行臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)用樣品(pin)進(jin)行質量(liang)可比性分(fen)析，從(cong)而為(wei)后續的(de)人體試(shi)(shi)驗(yan)提供(gong)(gong)安全(quan)性方(fang)面(mian)的(de)支持。

為確(que)保(bao)瞬(shun)轉(zhuan)工藝產品(pin)(pin)批(pi)間(jian)質量的一致性，瞬(shun)轉(zhuan)工藝生產產品(pin)(pin)需提供三(san)批(pi)樣品(pin)(pin)制造檢定記錄(lu)。

（五）初步穩定性研究

穩定(ding)性研究與評價應(ying)當遵循生物制品(pin)穩定(ding)性研究的有(you)關指導(dao)原(yuan)則開展研究。臨床申報階段(duan)應(ying)提供(gong)能夠支持臨床試驗開展的穩定(ding)性研究數(shu)據。應(ying)提供(gong)代表性批次關鍵研究項目(mu)的代表性圖譜。

應急(ji)情況下(xia)，可接受1個代表性(xing)批次的(de)穩定性(xing)研究(jiu)(jiu)，實驗(yan)條件(jian)及(ji)持續時(shi)間需可支持臨床試驗(yan)，后續繼續完成穩定性(xing)研究(jiu)(jiu)，進行滾動提交(jiao)穩定性(xing)研究(jiu)(jiu)數據，若有異常，需及(ji)時(shi)上報。

穩定性(xing)研(yan)究(jiu)需要把針對新冠(guan)病(bing)毒的生物學活性(xing)或結合活性(xing)作(zuo)為(wei)關(guan)鍵(jian)指(zhi)標納入考察(cha)。

為確保(bao)瞬轉工藝產品批間(jian)穩定性(xing)的(de)一(yi)致性(xing)，瞬轉產品需提(ti)供三批樣品的(de)穩定性(xing)研究數據。

（六）直接(jie)接(jie)觸制(zhi)品的包(bao)裝材料(liao)和容器的選擇依據(ju)及質量標準

鼓勵采用已批準(zhun)或已用于上市產品(pin)生產的包(bao)材、容器。

如涉及特(te)殊給藥裝置，如無針注射(she)器等，需提(ti)交相關研究資料或其(qi)它(ta)適用的支持資料。

對于(yu)增加霧(wu)(wu)化(hua)給藥(yao)的品種，應結合擬(ni)使(shi)(shi)用(yong)的霧(wu)(wu)化(hua)器，參(can)照(zhao)《中國藥(yao)典》吸入劑各項規定開展研(yan)(yan)(yan)究并提供相關研(yan)(yan)(yan)究資料，提供霧(wu)(wu)化(hua)相關藥(yao)物(wu)研(yan)(yan)(yan)究資料、霧(wu)(wu)化(hua)使(shi)(shi)用(yong)方(fang)法(fa)、霧(wu)(wu)化(hua)前后(hou)質量(liang)的對比研(yan)(yan)(yan)究等資料， 按照(zhao)擬(ni)定的使(shi)(shi)用(yong)方(fang)法(fa)，進(jin)行(xing)臨床(chuang)使(shi)(shi)用(yong)中穩(wen)定性研(yan)(yan)(yan)究等研(yan)(yan)(yan)究。

對(dui)于增加鼻(bi)(bi)噴(pen)劑(ji)型的品種，請提(ti)供(gong)(gong)鼻(bi)(bi)噴(pen)制劑(ji)相關研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)資料，包(bao)括(kuo)：提(ti)供(gong)(gong)噴(pen)霧(wu)劑(ji)制劑(ji)處方、工藝(yi)流程、關鍵工藝(yi)參數、設備、過程中控制等工藝(yi)相關研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)資料；明確中試生(sheng)產規模(mo)、批量；參照(zhao)《中國藥典》鼻(bi)(bi)用制劑(ji)和噴(pen)霧(wu)劑(ji)項(xiang)下有(you)關的各項(xiang)規定開展研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，提(ti)供(gong)(gong)相關研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)資料；提(ti)供(gong)(gong)內(nei)包(bao)材、鼻(bi)(bi)噴(pen)裝置的來(lai)源、質量標(biao)準、包(bao)材/器械批準證明性文件及相容性研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)資料。

如果有可替(ti)代或支持性的其它研究資(zi)料(liao)，應提交(jiao)說明。

（七）臨床期(qi)間(jian)變(bian)更

藥品(pin)在(zai)研發(fa)階段、尤其是研發(fa)早期(qi)，藥學變更往往是不可(ke)避免的(de)(de)。鼓(gu)勵采用(yong)工藝代表性批次開展(zhan)臨床(chuang)前藥理毒(du)理研究及臨床(chuang)試(shi)驗研究。建(jian)議在(zai)I/II期(qi)臨床(chuang)階段建(jian)立(li)與(yu)產品(pin)安全相(xiang)(xiang)關的(de)(de)過程控(kong)制(zhi)(zhi)（包(bao)括工藝參數和可(ke)接受標(biao)(biao)準）及關鍵步驟的(de)(de)可(ke)接受標(biao)(biao)準；在(zai)早期(qi)建(jian)議建(jian)立(li)盡(jin)可(ke)能(neng)多的(de)(de)過程控(kong)制(zhi)(zhi)指(zhi)(zhi)標(biao)(biao)以積累產品(pin)知識和工藝知識，以對工藝變更中可(ke)能(neng)出現問(wen)題的(de)(de)評估及相(xiang)(xiang)應可(ke)比性研究奠定(ding)基礎，待積累并驗證充分后再考(kao)慮減少控(kong)制(zhi)(zhi)指(zhi)(zhi)標(biao)(biao)。在(zai)III期(qi)臨床(chuang)前采用(yong)與(yu)未來商(shang)業化生產規模相(xiang)(xiang)當的(de)(de)工藝和標(biao)(biao)準。

臨床期間一般(ban)伴隨生產(chan)(chan)規模放大、工藝優化等(deng)持續(xu)變(bian)(bian)更，應開(kai)展充分(fen)的(de)(de)可(ke)比性(xing)研(yan)究，評估變(bian)(bian)更對產(chan)(chan)品(pin)質量的(de)(de)潛在影(ying)響。需提前進行可(ke)比性(xing)研(yan)究的(de)(de)設(she)計，對取樣批次、步(bu)驟、需要開(kai)展的(de)(de)檢(jian)測予以(yi)提前布局，尤其(qi)需關(guan)注各個研(yan)發階段的(de)(de)代表性(xing)留樣問題。此(ci)外，純度、生物學活性(xing)等(deng)關(guan)鍵指標(biao)標(biao)準品(pin)的(de)(de)全面研(yan)究有利于保證(zheng)產(chan)(chan)品(pin)質量及標(biao)準品(pin)的(de)(de)可(ke)溯源性(xing)。如藥學可(ke)比性(xing)分(fen)析研(yan)究不足以(yi)支持變(bian)(bian)更未(wei)對產(chan)(chan)品(pin)產(chan)(chan)生不利影(ying)響，可(ke)能需要補充非臨床、甚至(zhi)臨床研(yan)究數據。

來源：國(guo)家藥品(pin)監督管理局藥品(pin)審評中心