化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhi)量和療效一致性評價技術要求

（征求意見稿） 

二〇一九(jiu)年十一月

特殊(shu)(shu)注射(she)劑(ji)(ji)是指與普(pu)通注射(she)劑(ji)(ji)相比，特殊(shu)(shu)注射(she)劑(ji)(ji)的(de)質(zhi)量(liang)及(ji)其(qi)活(huo)性(xing)成分的體內行為受處方和工(gong)藝的影(ying)響較大，可能(neng)進一步影(ying)響制劑在體內的安全(quan)性(xing)和有效(xiao)性(xing)，例如脂質體、靜脈乳、微球、混懸(xuan)型注射(she)劑等。

特殊注射劑化學仿制藥原則上應符合《化(hua)學藥品注射(she)劑(ji)仿制藥質量和療(liao)效(xiao)一致(zhi)性評價技術(shu)要求》的要求，本文件系在此(ci)基(ji)礎(chu)上的補(bu)充(chong)，旨在提出特(te)殊注射劑(ji)仿(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)研(yan)發(fa)的整體思路和一(yi)般(ban)原(yuan)則，為特(te)殊注射劑(ji)仿(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)的研(yan)發(fa)提供技(ji)術(shu)指(zhi)導。

一、總體(ti)考慮

對于特殊注(zhu)射(she)劑，由于(yu)制劑特(te)(te)性的復雜性，應(ying)基于(yu)制劑特(te)(te)性和產(chan)品特(te)(te)征(zheng)，采取(qu)逐步遞進(jin)的對比研究策略，首先開展受(shou)試制(zhi)劑與參比制劑(ji)藥學及非(fei)臨床的比(bi)較研究，然后進行人體生(sheng)物等效性研究，必要(yao)時開(kai)展(zhan)進一步(bu)的(de)臨床研究。若藥學研究和/或(huo)非臨床研究結果提(ti)示受試制劑(ji)與參比制劑(ji)不一致，申請人應(ying)對受試制劑(ji)處方工藝進一步優化后重新開展研究。

二(er)、藥學研究(jiu)

根據《化學藥品注射(she)劑仿(fang)制藥質量和(he)療效(xiao)一致性評價技術要求(qiu)》，特殊(shu)注射(she)劑(ji)一(yi)致性評價(jia)在(zai)按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據(ju)特殊注(zhu)射(she)劑(ji)的特點，參照FDA、EMA發布的特殊制(zhi)劑相(xiang)關(guan)技術(shu)要求，科學(xue)設(she)計試(shi)驗(yan)。建議關(guan)注以下問題：

（一）處(chu)方工(gong)藝

處方(fang)原則上(shang)應與參比(bi)制(zhi)劑一致，建(jian)議對輔(fu)料的(de)(de)型號(hao)及可能(neng)影(ying)響注(zhu)射劑體內行為的(de)(de)輔(fu)料的(de)(de)CQA進行研究。

特(te)殊注(zhu)射(she)劑(ji)(ji)的(de)生產工(gong)藝可能(neng)影響藥物(wu)體內行為，需(xu)深入研(yan)究；對于采用無(wu)菌工(gong)藝生產的(de)特(te)殊注(zhu)射(she)劑(ji)(ji)，需(xu)特(te)別注(zhu)意各生產步(bu)驟(zou)的(de)無(wu)菌保證措施(shi)和驗證。

注冊批(pi)和商業批(pi)的生產(chan)工(gong)藝及批(pi)量原(yuan)則(ze)上應保持一致。注冊批樣品批量參照發布的《化學仿制藥注冊(ce)批生產規模的(de)一(yi)般(ban)性(xing)要求（試行）》執行。

（二）質(zhi)量研究

考(kao)察的關(guan)鍵質(zhi)量(liang)屬性可能包括但(dan)不限于以下內容(rong)：理化(hua)性質(zhi)（如性狀，黏度(du)，滲透壓摩爾濃(nong)度(du)，pH值/酸堿度(du)等），Zeta電位，粒(li)子形態，粒(li)徑及分(fen)布(bu)（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體外溶出/釋放(fang)行為，游離和結(jie)合藥物，藥物晶型(xing)和結(jie)晶形態(tai)。

原則(ze)上應提供(gong)至少3批次(ci)參(can)比制劑樣品(pin)的質量對比考(kao)察數據。

（三）人體生物(wu)等效性研究/臨床試驗的考慮

應(ying)采(cai)用商業批量的(de)樣品(pin)進行(xing)人體生物等效性研究和/或臨(lin)床試驗。

對于FDA或(huo)EMA已公布指(zhi)導原(yuan)則(ze)的特定注射劑品種(zhong)，建議參照其技(ji)術要求開展與參比制劑的對比研究。

三、非臨床研究(jiu)

與(yu)普通注射(she)劑不(bu)同，特殊注射(she)劑進入(ru)體內(nei)后通常存在釋(shi)藥過程和體液(ye)成(cheng)分(fen)吸附(fu)等因素，因此(ci)，受試(shi)制(zhi)劑(ji)(ji)與(yu)參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)處方和工藝的(de)差異(yi)(yi)可能導致藥(yao)物體內(nei)藥(yao)代動力學行為發生(sheng)改(gai)變(bian)，從而帶來有效(xiao)性和毒性的(de)變(bian)化(hua)，而僅憑藥(yao)學體外(wai)對比(bi)研究往(wang)往(wang)不足以充分反映受試(shi)制(zhi)劑(ji)(ji)與(yu)參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)體內(nei)行為的(de)差異(yi)(yi)。基于上述考慮，在開展人體生(sheng)物等效(xiao)性研究或臨床試驗(yan)前，應選擇合適(shi)的動物種(zhong)屬進行非臨(lin)床藥代動力(li)學對比研究，以充分提示(shi)受試制(zhi)劑與參比制(zhi)劑在體內藥代動力學(xue)行為(wei)和/或在(zai)藥效/毒性靶(ba)器官分布的一致性。

鑒于通常只有從制劑中釋放出來的藥物才(cai)能在體內發(fa)揮活性，建議在測(ce)定(ding)血藥濃度時分別(bie)測定負載藥物和釋(shi)放藥物的濃度。

四、臨床研究

在(zai)研究評估(gu)受試(shi)制(zhi)劑與(yu)參(can)比制(zhi)劑在藥學及非臨床上具有一致(zhi)性的(de)基礎上，方可開展臨床研(yan)究。臨床研究通(tong)常應采用(yong)逐步遞(di)進研究(jiu)策略(lve)，應首先(xian)進行人體(ti)生物等效性研究，必要時開展進一步(bu)的臨床研究。

（一）人(ren)體生(sheng)物等效性研究

建立具有(you)區分力的人體生(sheng)物等(deng)效性(xing)研究(jiu)方法。一(yi)般要求(qiu)和試驗設計可(ke)參照《以(yi)藥動(dong)學(xue)參(can)數為終(zhong)點評(ping)價指(zhi)標的化學(xue)仿(fang)制藥人體(ti)生(sheng)物等效性(xing)研(yan)(yan)究(jiu)技術指(zhi)導原(yuan)則》和《生(sheng)物等效性(xing)研(yan)(yan)究(jiu)的統(tong)計學(xue)指(zhi)導原(yuan)則》等相關指(zhi)導原(yuan)則。具體(ti)研(yan)(yan)究(jiu)建議關注以(yi)下(xia)幾個(ge)方面：

研究設計：通常采用隨機、單(dan)次(ci)給藥、交叉研究設(she)(she)計。特殊情況下，應(ying)基(ji)于(yu)藥物(wu)特點、適應(ying)癥(zheng)人群等選擇合理的研(yan)究(jiu)設(she)(she)計。

受試者(zhe)：通常(chang)采(cai)用(yong)健(jian)康受(shou)試者。當入選健(jian)康受(shou)試者參與試驗可能面臨安全(quan)性(xing)方(fang)面的風(feng)險時，建議選擇(ze)試驗(yan)藥物的擬定適應癥患者。

樣本量(liang)：入選(xuan)受試者的例(li)數應使生物(wu)等效性評價具(ju)有足夠的統計學效力。

檢測物質：特(te)殊(shu)注射劑活性物(wu)質(zhi)在體(ti)內如(ru)同(tong)時存在多種(zhong)形態(tai)，生物(wu)等效(xiao)性研究應充分(fen)(fen)考慮各種(zhong)形態(tai)藥(yao)物(wu)對(dui)(dui)安全性和有(you)效(xiao)性的影響，結(jie)合(he)藥(yao)物(wu)特(te)點選擇科學、合(he)理的檢(jian)測物(wu)質(zhi)。檢(jian)測方(fang)法需(xu)經過充分(fen)(fen)驗證(zheng)，并對(dui)(dui)目標檢(jian)測物(wu)質(zhi)具(ju)(ju)有(you)足(zu)夠區分(fen)(fen)力，對(dui)(dui)受試制劑和參(can)比制劑的差異具(ju)(ju)有(you)足(zu)夠靈敏(min)度(du)。

生物等效性評價指標：應提供(gong)包括受試制劑(ji)和參(can)比(bi)制劑(ji)的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾(ji)何(he)均(jun)值(zhi)、幾(ji)何(he)均(jun)值(zhi)比(bi)值(zhi)及其90%置(zhi)信區間等。特殊情況下(xia)（如(ru)：微球等），可能需要(yao)增加部分(fen)暴露量指標來(lai)觀測早期暴露量或(huo)特定(ding)時段的暴露量。

生物(wu)等效的(de)接受(shou)標(biao)準：一般情況下，對(dui)于主(zhu)要(yao)終點指標(biao)，上(shang)述參(can)數幾(ji)何(he)均(jun)值(zhi)比值(zhi)的90%置信區(qu)間(jian)數值應不低于80.00%，且不超(chao)過125.00%。

預試(shi)驗(yan)：正式試驗之前，可在少(shao)數受(shou)試者中進行預試驗，用(yong)以(yi)驗證分析方法(fa)（包括對檢測(ce)物(wu)質的(de)區分力）、評估(gu)變異程度、優化(hua)采樣時間，以(yi)及獲得其他(ta)相關(guan)信(xin)息(xi)。預試驗的(de)數據不能納入最終統(tong)計分析。

其他：

注冊(ce)申報時，除了應滿足現行(xing)(xing)的相關申報資料(liao)要求之(zhi)外(wai)，還應基于產品特點，對相關關鍵問題的科學合(he)理性(xing)進行(xing)(xing)充分論證，包(bao)括但不限于試(shi)驗(yan)設計、受試(shi)者選擇(ze)、樣本量、檢測物質、生(sheng)物等(deng)效性(xing)評價指標(biao)等(deng)。

以藥(yao)效(xiao)學(xue)指標為終點評價指標的(de)人(ren)體生物等效(xiao)性研究參照相關指導原則(ze)執(zhi)行。

特殊(shu)情(qing)況時，可事先(xian)與(yu)監(jian)管(guan)機構(gou)溝通(tong)。

（二）隨機(ji)對(dui)照(zhao)臨床試(shi)驗

是否(fou)需要進行隨機對(dui)照臨床試驗，應(ying)基(ji)于藥(yao)物特點，以及前(qian)期藥學(xue)、非臨床、人體(ti)生物等效性研究結果等討論確定。對于(yu)人體生(sheng)物等效(xiao)性研究結(jie)果顯示受試制劑(ji)與(yu)參(can)比制(zhi)劑不等效的，申請人應對受試制劑(ji)處方工藝(yi)進一步優化，重新(xin)開展對比研究。

對于以(yi)下情況（不限(xian)于），建議開展隨(sui)機對照臨(lin)床試驗(yan)研究，證(zheng)明受試制劑與參比制劑的等(deng)效性：

（1） 缺乏(fa)準確可靠的生(sheng)物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人體生物等效性研究結果顯示受試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產生明顯影響。

（3） 體(ti)循環(huan)中(zhong)的藥物(wu)濃(nong)度與療效(xiao)或安全性相關性較(jiao)差，人(ren)體(ti)生物(wu)等效(xiao)性研究(jiu)不足以評(ping)價(jia)受(shou)試制(zhi)劑與參(can)比制(zhi)劑的療效(xiao)、安全性一致。

對于(yu)開展臨床試驗(yan)的(de)情況，建議事先與監(jian)管機構溝通。

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