近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發現存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質的風險。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質，即對人類致癌性證據有限，但對實驗動物致癌性證據充分的物質。同時，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性（“關注隊列”）的物質，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。目前美國和歐盟的藥品監管機構已陸續發布公告，對不同供應商的不同沙坦類原料藥采取了風險控制措施。

附件(jian)：關于在(zai)原料(liao)藥工藝(yi)中生成亞硝(xiao)胺類化合物的風險警示

一、背景

近期，在已上市的(de)纈沙坦原料藥(yao)(yao)中發(fa)現存在檢出(chu)(chu)微量的(de)N-亞(ya)硝(xiao)基二甲胺(NDMA)和N-亞(ya)硝(xiao)基二乙胺(NDEA) 雜質的(de)風險。根據(ju)世界(jie)衛(wei)生組織國(guo)際癌癥(zheng)研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均(jun)屬于(yu)2A類(lei)致癌物質，即對(dui)(dui)人類(lei)致癌性證(zheng)據(ju)有限，但對(dui)(dui)實驗動物致癌性證(zheng)據(ju)充分(fen)的(de)物質。同(tong)時，亞(ya)硝(xiao)胺類(lei)化合物屬于(yu)ICH M7指南中明確提出(chu)(chu)的(de)具有較高致癌性（“關注隊列”）的(de)物質，因此該類(lei)化合物應在藥(yao)(yao)品中予以嚴格控制。

二、關(guan)于(yu)在原料藥工藝中生成亞硝(xiao)胺類(lei)化合物(wu)的風險分析

結合(he)文(wen)獻調(diao)研和(he)反應機理分析，胺類化(hua)合(he)物，尤其(qi)是仲胺類化(hua)合(he)物與亞硝酸鹽在酸性環境中(zhong)可生成亞硝胺類化(hua)合(he)物[1]，如(ru)下所示：

對原(yuan)料(liao)藥工(gong)藝的(de)充分(fen)了解有助(zhu)于分(fen)析亞硝胺類化合物產(chan)生的(de)可能途(tu)徑，從(cong)而在生產(chan)中(zhong)制定相(xiang)應的(de)控制策略(lve)。企業在原(yuan)料(liao)藥研(yan)發和生產(chan)中(zhong)應關注下述情況：

• 如反應中有胺類化合物與亞硝酸鹽兩者同時存在的情況，應特別關注可能生成的相關亞硝胺類化合物。

• 如使用的反(fan)應物(wu)料(liao)中存在(zai)胺類化合物(wu)殘留，或分解生成(cheng)胺類化合物(wu)的潛在(zai)可能，后續再使(shi)用亞硝(xiao)酸鹽反應或處理反應時(shi)，也(ye)應特別關注可能生成(cheng)的相關亞硝(xiao)胺類化合物(wu)。

三、亞硝(xiao)胺類化(hua)合物(wu)的(de)風(feng)險(xian)控制策略

亞(ya)硝胺類(lei)(lei)化合物(wu)屬于ICH M7指(zhi)南(nan)(nan)提示的(de)(de)(de)具有較(jiao)高致癌性(xing)（“關(guan)注隊列(lie)”）的(de)(de)(de)一(yi)類(lei)(lei)化合物(wu)，由(you)于其在極低(di)暴露量下即可致癌，控制(zhi)限(xian)(xian)度遠(yuan)低(di)于一(yi)般(ban)的(de)(de)(de)雜質，采用常規的(de)(de)(de)有關(guan)物(wu)質檢查方(fang)法通常難以有效的(de)(de)(de)控制(zhi)此(ci)類(lei)(lei)雜質。因此(ci)研(yan)究(jiu)和(he)(he)(he)生產過程中應(ying)參考ICH M7指(zhi)南(nan)(nan)的(de)(de)(de)相關(guan)要求[2]，從工藝分析(xi)、雜質控制(zhi)和(he)(he)(he)清(qing)除策略(lve)、質量研(yan)究(jiu)以及雜質限(xian)(xian)度制(zhi)定等(deng)各(ge)方(fang)面，整體控制(zhi)原料藥和(he)(he)(he)制(zhi)劑(ji)中與亞(ya)硝胺類(lei)(lei)化合物(wu)相關(guan)的(de)(de)(de)風險。

如擬進行(xing)開(kai)發(fa)(fa)或研究開(kai)發(fa)(fa)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)原料藥工(gong)藝存在(zai)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)成(cheng)亞(ya)硝(xiao)胺(an)類(lei)(lei)(lei)化(hua)合(he)物的(de)(de)(de)風險，如本文第二條所述情況，藥品研發(fa)(fa)和生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)企業應首(shou)先分析亞(ya)硝(xiao)酸鹽，以(yi)及(ji)可能(neng)形成(cheng)亞(ya)硝(xiao)胺(an)類(lei)(lei)(lei)雜(za)質的(de)(de)(de)相關試(shi)劑和溶劑在(zai)工(gong)藝中(zhong)(zhong)使用(yong)的(de)(de)(de)必要性，盡量避(bi)免選(xuan)擇可能(neng)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)成(cheng)亞(ya)硝(xiao)酸胺(an)類(lei)(lei)(lei)化(hua)合(he)物的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)工(gong)藝 [3]。若必須(xu)使用(yong)時(shi)，則(ze)須(xu)根據工(gong)藝路線(xian)分析后續可能(neng)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)成(cheng)的(de)(de)(de)亞(ya)硝(xiao)胺(an)類(lei)(lei)(lei)化(hua)合(he)物結構，并優化(hua)工(gong)藝，增加適宜的(de)(de)(de)雜(za)質清除(chu)步驟，制定詳細的(de)(de)(de)過程(cheng)控(kong)制策略，保證生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)過程(cheng)中(zhong)(zhong)此類(lei)(lei)(lei)雜(za)質的(de)(de)(de)有效去除(chu)。

對(dui)于(yu)已上市的原(yuan)料(liao)藥(yao)，原(yuan)料(liao)藥(yao)生(sheng)產企業也應該保持對(dui)產品質(zhi)量的持續關(guan)(guan)注，如發現(xian)現(xian)行生(sheng)產工(gong)藝(yi)中存在生(sheng)成亞(ya)硝(xiao)胺類化合(he)物的風(feng)險，應及時展開相關(guan)(guan)研(yan)究(jiu)，重新評估工(gong)藝(yi)的合(he)理(li)性，制(zhi)定相關(guan)(guan)的控制(zhi)策略和標準，進行補充(chong)研(yan)究(jiu)，工(gong)藝(yi)和質(zhi)量標準變更等內容需按照相關(guan)(guan)要求提交(jiao)至藥(yao)品監(jian)管部門(men)。

應選擇(ze)具有較高靈(ling)(ling)敏(min)度的測(ce)試(shi)方(fang)法（如(ru)GC-MS、HPLC-MS等(deng)）對(dui)上述工藝路線(xian)分析(xi)得到的亞(ya)硝胺(an)(an)類(lei)化合物(wu)進行檢測(ce)和控(kong)制，并采用(yong)雜質對(dui)照(zhao)品進行完(wan)整的方(fang)法學驗證，如(ru)系統(tong)適用(yong)性(xing)(xing)、專屬性(xing)(xing)、靈(ling)(ling)敏(min)度和準(zhun)確度等(deng)，保證亞(ya)硝胺(an)(an)類(lei)化合物(wu)能夠準(zhun)確有效的檢出(chu)。

原料藥(yao)中亞硝胺類(lei)化(hua)合(he)物的(de)控(kong)制(zhi)策略建議參考ICH M7指南的(de)相關(guan)規定，結(jie)合(he)此類(lei)雜質的(de)安全性數據、制(zhi)劑(ji)的(de)用法用量(liang)等情(qing)況綜合(he)確(que)(que)定。應保(bao)證最終擬定的(de)控(kong)制(zhi)策略和雜質限度具(ju)有(you)充分合(he)理的(de)科學(xue)依據。請注意本類(lei)雜質致癌風險較(jiao)高(gao)，僅僅按照ICH M7提出(chu)的(de)毒理學(xue)關(guan)注閾（TTC）即日暴露量(liang)1.5μg/天尚不足(zu)以充分控(kong)制(zhi)風險，具(ju)體(ti)(ti)限度的(de)確(que)(que)定可參考本文所附示例。

制(zhi)(zhi)劑生(sheng)產(chan)企業在確定原料(liao)(liao)藥(yao)供(gong)應(ying)商時，也應(ying)與(yu)原料(liao)(liao)藥(yao)供(gong)應(ying)商進行充(chong)分溝通，控制(zhi)(zhi)潛(qian)在風險，必要(yao)時建立有(you)效(xiao)的內控標準，確認原料(liao)(liao)藥(yao)的質量控制(zhi)(zhi)符合要(yao)求后，方能用于制(zhi)(zhi)劑的生(sheng)產(chan)。

附：亞硝胺類化合(he)物雜(za)質(zhi)限(xian)度(du)確(que)定(ding)示例—纈(xie)沙坦中NDMA的限(xian)度(du)

一般來(lai)說，對于具有陽性(xing)(xing)致(zhi)癌數據的(de)誘變雜(za)質(zhi)，建議根據CPDB（Carcinogenicity Potency Database）數據庫中致(zhi)癌性(xing)(xing)物質(zhi)的(de)TD50值(zhi)來(lai)計算(suan)每(mei)日(ri)可接受的(de)攝入量(liang)（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的(de)TD50值(zhi)分(fen)別為0.189mg/kg/天(tian)和0.0959mg/kg/天(tian)。按照更為保守的(de)大鼠TD50值(zhi)0.0959mg/kg/天(tian)和人體(ti)重50kg來(lai)計算(suan)人每(mei)日(ri)最大攝入量(liang)為：0.0959mg/kg/天(tian)×50kg/50000=0.0000959mg/天(tian)≈0.1μg/天(tian)，此時對應腫(zhong)瘤發(fa)生風險(xian)為百萬(wan)分(fen)之一。

纈沙(sha)坦原(yuan)料中的具體雜質限量標準可(ke)根(gen)據每(mei)日用(yong)藥(yao)(yao)量和用(yong)藥(yao)(yao)周(zhou)期進行調整。若按照每(mei)日用(yong)藥(yao)(yao)320mg計算，即將NDMA限量設(she)定為0.1μg /320mg=0.00003%=0.3PPM。

參(can)考文(wen)獻：

1、(a) A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem Pharm Bull, 1982, 30(9), 3399-3404. 

(b) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol., 2002, 36 (4), 588-595. (c) Organic Synth., 2, 460 (1943). (d) Organic Synth., 15, 48 (1935).

2、ICH. M7(R1)  Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL］.(2017-03-31)

3、Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.

藥審中心

2019年1月16日