雜(za)(za)質作(zuo)(zuo)為藥(yao)品的(de)(de)(de)一項關鍵質量(liang)屬(shu)性，是(shi)貫穿(chuan)于研(yan)(yan)(yan)發始(shi)終(zhong)的(de)(de)(de)一項重要研(yan)(yan)(yan)究(jiu)內容(rong)。雜(za)(za)質譜分(fen)析是(shi)雜(za)(za)質研(yan)(yan)(yan)究(jiu)工(gong)(gong)作(zuo)(zuo)的(de)(de)(de)基礎，通(tong)過全(quan)面的(de)(de)(de)雜(za)(za)質譜分(fen)析，可(ke)指引藥(yao)品制(zhi)備工(gong)(gong)藝的(de)(de)(de)開發和(he)優化、質量(liang)控制(zhi)策略(lve)的(de)(de)(de)制(zhi)定；可(ke)使雜(za)(za)質檢(jian)查(cha)工(gong)(gong)作(zuo)(zuo)有(you)的(de)(de)(de)放矢，是(shi)建立合(he)理可(ke)行檢(jian)查(cha)方法的(de)(de)(de)基礎。本文(wen)主要是(shi)根據筆者(zhe)幾(ji)年來的(de)(de)(de)審評工(gong)(gong)作(zuo)(zuo)經(jing)驗，結合(he)案例對化學合(he)成原料藥(yao)的(de)(de)(de)雜(za)(za)質譜分(fen)析的(de)(de)(de)一般原則、研(yan)(yan)(yan)究(jiu)思路進行初步的(de)(de)(de)探討。
任何影響藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)純(chun)度的(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)質統稱為雜(za)質，ICHQ3A中對(dui)新原(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)雜(za)質定義為：存在(zai)(zai)于(yu)新原(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)中，但(dan)化(hua)學結(jie)構與(yu)新原(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)不(bu)同的(de)(de)(de)任何一種成分。藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)在(zai)(zai)臨(lin)床(chuang)使用中產生(sheng)的(de)(de)(de)不(bu)良反應除了與(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)本身的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理活性(xing)有(you)關外，有(you)時與(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)中存在(zai)(zai)的(de)(de)(de)雜(za)質也有(you)很大(da)關系。例如(ru)，青霉(mei)素(su)等抗生(sheng)素(su)中的(de)(de)(de)多聚物(wu)(wu)(wu)等高分子雜(za)質是引起過敏的(de)(de)(de)主要原(yuan)因。雜(za)質作為藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)一項關鍵質量屬性(xing)，是研發(fa)工(gong)作的(de)(de)(de)一項重(zhong)要研究內容。
按雜(za)(za)質(zhi)的(de)(de)化學類別和特性(xing)，可(ke)(ke)分為：有(you)機(ji)雜(za)(za)質(zhi)、無機(ji)雜(za)(za)質(zhi)、有(you)機(ji)揮發性(xing)雜(za)(za)質(zhi)。雜(za)(za)質(zhi)譜(pu)分析是對(dui)(dui)藥品(pin)(pin)中各種(zhong)可(ke)(ke)能存在的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)的(de)(de)概貌掌(zhang)握(wo)，通過全面的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)譜(pu)分析，可(ke)(ke)指引藥品(pin)(pin)制備工藝(yi)的(de)(de)開發和優化、質(zhi)量控制策略的(de)(de)制定；可(ke)(ke)使雜(za)(za)質(zhi)檢(jian)查(cha)(cha)工作(zuo)有(you)的(de)(de)放矢，根據不同雜(za)(za)質(zhi)的(de)(de)特性(xing)來(lai)針對(dui)(dui)性(xing)的(de)(de)建立檢(jian)查(cha)(cha)方法，有(you)助于檢(jian)查(cha)(cha)方法的(de)(de)建立和驗證。原料(liao)藥的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)譜分析對應于CTD格(ge)式申報(bao)資料的模塊(kuai)“3.2.S.3.2雜質”。本(ben)文主要是根據筆者幾年來的(de)審評工作經驗，結合(he)案例(li)對化學合(he)成原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)有機雜質譜分析的(de)一般原(yuan)則、研究思路進行初步的(de)探討，不涉及(ji)檢查(cha)方(fang)法(fa)的(de)研究及(ji)驗證的(de)內容。
圖1有(you)機雜質(zhi)潛在來(lai)源示意圖
圖(tu)1是(shi)一個化(hua)學(xue)合成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)原(yuan)(yuan)(yuan)料藥(yao)的(de)工(gong)藝(yi)示意圖(tu)，是(shi)以A和B為起始原(yuan)(yuan)(yuan)料，經中間體(ti)(ti)C制備(bei)最終(zhong)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)品(API)，根據此反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)通式，有(you)(you)(you)機雜(za)(za)質的(de)潛(qian)在來源(yuan)主要包(bao)括以下(xia)幾個方面：①合成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)原(yuan)(yuan)(yuan)料(A、B)及(ji)中間體(ti)(ti)(C)；②合成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)原(yuan)(yuan)(yuan)料引入的(de)雜(za)(za)質(如(ru)B′)，以及(ji)合成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)原(yuan)(yuan)(yuan)料引入雜(za)(za)質的(de)后(hou)續反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)，如(ru)B′的(de)后(hou)續反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)C′、API′；③副(fu)反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)，如(ru)BP1、BP2等等，如(ru)果(guo)副(fu)反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)可(ke)隨主成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)分一同參(can)與后(hou)續的(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)，還需關注其(qi)后(hou)續反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)；④原(yuan)(yuan)(yuan)料藥(yao)的(de)降(jiang)解產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)，如(ru)D1、D2等等；⑤反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)中使用的(de)試(shi)劑、配位體(ti)(ti)、催(cui)化(hua)劑等等。由于這類雜(za)(za)質的(de)化(hua)學(xue)結構(gou)一般與活性成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)分類似或具有(you)(you)(you)淵源(yuan)關系，通常也稱為有(you)(you)(you)關物(wu)(wu)質。除了降(jiang)解產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)外，其(qi)他這4類有(you)(you)(you)機雜(za)(za)質都與制備(bei)工(gong)藝(yi)有(you)(you)(you)關，也稱為工(gong)藝(yi)雜(za)(za)質。審(shen)評工作中(zhong)發現(xian)，申請人(ren)進(jin)(jin)行雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)分析(xi)(xi)時多存(cun)(cun)(cun)在(zai)兩種(zhong)(zhong)極(ji)端的(de)(de)問(wen)題，一種(zhong)(zhong)極(ji)端是雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)分析(xi)(xi)過于簡單(dan)，例如，工藝(yi)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)僅關(guan)注合(he)(he)成原(yuan)料和中(zhong)間體；另一種(zhong)(zhong)極(ji)端是雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)分析(xi)(xi)過于繁雜(za)(za)(za)，例如，將有(you)機合(he)(he)成的(de)(de)各種(zhong)(zhong)理(li)論可能的(de)(de)副(fu)(fu)反(fan)(fan)應(ying)(ying)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)均簡單(dan)羅列(lie)，但不做(zuo)進(jin)(jin)一步的(de)(de)分析(xi)(xi)討(tao)論、雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)檢查(cha)。ICHQ3A中(zhong)明確要(yao)(yao)求：申請人(ren)應(ying)(ying)對(dui)原(yuan)料藥在(zai)合(he)(he)成、精制和儲存(cun)(cun)(cun)過程中(zhong)最(zui)可能(mostlikely)產生的(de)(de)那些實際存(cun)(cun)(cun)在(zai)的(de)(de)和潛(qian)在(zai)的(de)(de)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)進(jin)(jin)行綜(zong)述分析(xi)(xi)。因此，雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)分析(xi)(xi)的(de)(de)對(dui)象應(ying)(ying)是那些最(zui)可能產生的(de)(de)工藝(yi)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)和降解(jie)產物，而不是工藝(yi)中(zhong)使用(yong)的(de)(de)所(suo)有(you)物料、試劑的(de)(de)簡單(dan)羅列(lie)，也不是理(li)論上所(suo)有(you)可能副(fu)(fu)反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)簡單(dan)排列(lie)組合(he)(he)。合(he)(he)理(li)的(de)(de)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)分析(xi)(xi)應(ying)(ying)建立在(zai)對(dui)合(he)(he)成所(suo)涉及的(de)(de)化學反(fan)(fan)應(ying)(ying)、由原(yuan)料引入(ru)的(de)(de)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)及可能的(de)(de)降解(jie)產物進(jin)(jin)行科學合(he)(he)理(li)評估的(de)(de)基礎之上。不僅要(yao)(yao)關(guan)注實際檢出的(de)(de)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，還需要(yao)(yao)對(dui)潛(qian)在(zai)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)存(cun)(cun)(cun)在(zai)的(de)(de)可能性進(jin)(jin)行科學評估，以更有(you)效地指導有(you)關(guan)物質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)檢查(cha)方法(fa)的(de)(de)篩選和建立。工藝(yi)雜(za)質的(de)分析(xi)應(ying)基于(yu)工藝(yi)開發過程中知識和數據的(de)積累，對制備(bei)工藝(yi)以及所涉(she)及化(hua)(hua)學反應(ying)機理要有深入的(de)理解，要注意(yi)分析(xi)工藝(yi)中雜(za)質的(de)形成(cheng)、去向(xiang)(是(shi)否可(ke)隨主成(cheng)分一(yi)同進行后續的(de)化(hua)(hua)學反應(ying))及清(qing)除情(qing)況。總之(zhi)，掌(zhang)握的(de)信息越豐富，就越容易評估哪些是(shi)在終產品中最可(ke)能存在的(de)雜(za)質。對(dui)于工藝中使用的合成原料、中間體以及試劑、配(pei)位體、催化劑等等，相(xiang)對(dui)比(bi)較簡單，申請人基本都能關注(zhu)到此類潛在工藝雜(za)質(zhi)的殘(can)留問題。下面主要對(dui)其他(ta)幾種工藝雜(za)質(zhi)進行討論。建(jian)議根據(ju)供應商提供的制(zhi)備工藝(yi)，對外(wai)購起始(shi)原料可能(neng)引(yin)入(ru)的雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)進行全面的分(fen)析和檢測(ce)，注(zhu)意(yi)分(fen)析起始(shi)原料引(yin)入(ru)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)在(zai)后續(xu)(xu)工藝(yi)步驟中(zhong)的去(qu)向/清除情況，結合后續(xu)(xu)中(zhong)間體中(zhong)控(kong)實測(ce)數據(ju)的積累(lei)，合理制(zhi)定起始(shi)原料引(yin)入(ru)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)的質(zhi)(zhi)(zhi)控(kong)策略(源頭控(kong)制(zhi)，過程控(kong)制(zhi)，或在(zai)終產品中(zhong)繼續(xu)(xu)關(guan)注(zhu))。建議重(zhong)點關注那(nei)些可(ke)(ke)引入(ru)后續(xu)反(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)潛在(zai)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)，通常這類雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)結構與主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)類似，可(ke)(ke)隨(sui)主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)一同進行(xing)后續(xu)的(de)(de)化(hua)學(xue)反(fan)應(ying)(ying)，且理化(hua)性質(zhi)(zhi)(zhi)也(ye)可(ke)(ke)能(neng)與主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)比較(jiao)(jiao)接近，后續(xu)工藝(yi)步驟(zou)對(dui)其清除能(neng)力相(xiang)對(dui)其他雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)來說比較(jiao)(jiao)有限，在(zai)終產(chan)品中殘留的(de)(de)可(ke)(ke)能(neng)性也(ye)較(jiao)(jiao)大(da)，這類雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)也(ye)多見用于(yu)有關物(wu)質(zhi)(zhi)(zhi)檢查方法(fa)系統適(shi)(shi)用性的(de)(de)分(fen)(fen)離度(du)規(gui)(gui)定。例(li)如，EP8.0收載塞來昔布標準(zhun)中的(de)(de)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)A就(jiu)是合成(cheng)原料(liao)引入(ru)的(de)(de)苯(ben)環間位甲基(ji)異構體(ti)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(圖2)隨(sui)主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)一同進行(xing)后續(xu)反(fan)應(ying)(ying)而產(chan)生的(de)(de)工藝(yi)雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)，因其結構和性質(zhi)(zhi)(zhi)與主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)非常接近，比較(jiao)(jiao)難以清除，不僅作為特定雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)規(gui)(gui)定限度(du)0.4％，還(huan)在(zai)系統適(shi)(shi)用性中規(gui)(gui)定主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)峰(feng)與雜(za)(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)A峰(feng)的(de)(de)分(fen)(fen)離度(du)不低于(yu)1.8。
圖2塞來昔布和EP雜質A的結構圖
建(jian)(jian)議(yi)(yi)根據(ju)工(gong)藝(yi)開發過程中(zhong)掌握的(de)工(gong)藝(yi)認知、對所涉及化(hua)學反(fan)應機(ji)理(li)的(de)理(li)解以及數據(ju)的(de)積累，對各步(bu)驟(zou)(zou)可能產生的(de)副(fu)反(fan)應雜(za)(za)(za)質進行合理(li)分(fen)析，并跟蹤其在后續(xu)工(gong)藝(yi)步(bu)驟(zou)(zou)中(zhong)的(de)去向/清除情況，根據(ju)多批次跟蹤數據(ju)的(de)積累，合理(li)制定各工(gong)藝(yi)副(fu)產物雜(za)(za)(za)質的(de)質控策略。同樣，建(jian)(jian)議(yi)(yi)重點關注與主(zhu)成(cheng)分(fen)結構類似、可引入(ru)后續(xu)反(fan)應的(de)副(fu)產物雜(za)(za)(za)質。
以馬來酸依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)為例進(jin)行說明，簡(jian)略合(he)成(cheng)(cheng)路線(xian)見(jian)圖3，以L-丙氨酸為原(yuan)(yuan)料，經酯化(hua)(hua)、加成(cheng)(cheng)、催化(hua)(hua)氫化(hua)(hua)、成(cheng)(cheng)酰胺等多步反(fan)應制備馬來酸依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)原(yuan)(yuan)料藥(yao)。其(qi)結構中(zhong)含(han)有3個手(shou)性中(zhong)心(xin)，第2個手(shou)性中(zhong)心(xin)是在加成(cheng)(cheng)反(fan)應中(zhong)引入，通過溶解性的(de)(de)(de)差異(yi)可(ke)(ke)(ke)分離、去除該步驟(zou)產生(sheng)的(de)(de)(de)非對映異(yi)構體雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)RS加成(cheng)(cheng)副產物，但是少(shao)量殘留的(de)(de)(de)該副產物雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)可(ke)(ke)(ke)繼續參(can)與后續的(de)(de)(de)氫化(hua)(hua)、酰化(hua)(hua)反(fan)應，最終(zhong)生(sheng)成(cheng)(cheng)終(zhong)產品的(de)(de)(de)RSS異(yi)構體雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。此外，在Pd/C催化(hua)(hua)氫化(hua)(hua)步驟(zou)中(zhong)，可(ke)(ke)(ke)能發(fa)生(sheng)乙酯水解、苯(ben)環氫化(hua)(hua)的(de)(de)(de)副反(fan)應，這些副反(fan)應雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)均(jun)可(ke)(ke)(ke)參(can)與下(xia)一(yi)步的(de)(de)(de)酰化(hua)(hua)反(fan)應，最終(zhong)生(sheng)成(cheng)(cheng)工(gong)藝雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)拉、環己基(ji)依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)。以上工(gong)藝副產物雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)產生(sheng)的(de)(de)(de)可(ke)(ke)(ke)能性較高，還(huan)需(xu)要終(zhong)產品質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量標(biao)準(zhun)的(de)(de)(de)控(kong)制，EP8.0收載的(de)(de)(de)馬來酸依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)原(yuan)(yuan)料藥(yao)標(biao)準(zhun)中(zhong)RSS異(yi)構體雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(EP雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)A，限度(du)(du)1.0％)、依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)拉(EP雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)C，限度(du)(du)0.3％)、環己基(ji)依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利(li)(EP雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)H，限度(du)(du)0.3％)均(jun)作為特定雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)進(jin)行了(le)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)控(kong)，系(xi)統適用性中(zhong)還(huan)規定了(le)RSS異(yi)構體雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(EP雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)A)與主(zhu)峰的(de)(de)(de)分離度(du)(du)。建議(yi)可(ke)通過結構特征的(de)(de)(de)分(fen)析以及(ji)試(shi)(shi)驗的(de)(de)(de)手段(duan)來研究(jiu)(jiu)潛在(zai)的(de)(de)(de)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)途徑和(he)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)產物(wu)，穩定(ding)性(xing)試(shi)(shi)驗、強制(zhi)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)試(shi)(shi)驗是常用(yong)的(de)(de)(de)試(shi)(shi)驗手段(duan)。相對(dui)于穩定(ding)性(xing)試(shi)(shi)驗，強制(zhi)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)試(shi)(shi)驗可(ke)在(zai)較短的(de)(de)(de)時間(jian)內(nei)獲得大量的(de)(de)(de)有益信息，因(yin)此在(zai)早期研發階段(duan)，強制(zhi)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)試(shi)(shi)驗是研究(jiu)(jiu)潛在(zai)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)途徑和(he)降(jiang)(jiang)(jiang)解(jie)產物(wu)的(de)(de)(de)一種(zhong)有效手段(duan)，此外，它還可(ke)幫助建立專屬性(xing)的(de)(de)(de)有關物(wu)質(zhi)檢測方(fang)法，為制(zhi)劑的(de)(de)(de)處(chu)方(fang)、工藝(yi)、包材等開發工作提供有益信息。ICHQ1A中說明(ming)強制(zhi)降(jiang)解試(shi)(shi)(shi)(shi)驗的(de)(de)(de)(de)內容包括熱、濕(shi)、氧化(hua)、光(guang)照、水解等；試(shi)(shi)(shi)(shi)驗樣(yang)品(pin)可(ke)采用(yong)固體、溶液/混懸液的(de)(de)(de)(de)狀態(tai)；對(dui)于試(shi)(shi)(shi)(shi)驗條(tiao)件(jian)(jian)，因不同(tong)產品(pin)的(de)(de)(de)(de)穩定性不同(tong)，指南(nan)中僅籠統的(de)(de)(de)(de)說明(ming)，強制(zhi)降(jiang)解通常是(shi)在(zai)比(bi)加(jia)速(su)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗更劇(ju)烈的(de)(de)(de)(de)條(tiao)件(jian)(jian)下進(jin)行，例如，高(gao)(gao)溫試(shi)(shi)(shi)(shi)驗條(tiao)件(jian)(jian)一般是(shi)高(gao)(gao)于加(jia)速(su)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗溫度(du)10℃以上(如50℃、60℃等)。在(zai)審評工作中經常看到申請人對(dui)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗條(tiao)件(jian)(jian)缺乏必要的(de)(de)(de)(de)篩選(xuan)考察(cha)，要么條(tiao)件(jian)(jian)過(guo)(guo)于劇(ju)烈，產生大(da)量無意義的(de)(de)(de)(de)次級(ji)降(jiang)解，要么條(tiao)件(jian)(jian)過(guo)(guo)于溫和，未能體現應有(you)(you)的(de)(de)(de)(de)降(jiang)解，無法達(da)到強制(zhi)降(jiang)解試(shi)(shi)(shi)(shi)驗的(de)(de)(de)(de)研究目的(de)(de)(de)(de)。建議(yi)根(gen)據原(yuan)料藥本身的(de)(de)(de)(de)物理化(hua)學穩定性篩選(xuan)考察(cha)合適的(de)(de)(de)(de)強制(zhi)降(jiang)解試(shi)(shi)(shi)(shi)驗條(tiao)件(jian)(jian)，通常主成(cheng)分(fen)降(jiang)解10％左右即可(ke)(也有(you)(you)研究者推薦(jian)主成(cheng)分(fen)降(jiang)解5％～20％)。對(dui)于比(bi)較穩定的(de)(de)(de)(de)藥物，也沒有(you)(you)必要采用(yong)過(guo)(guo)于劇(ju)烈的(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗條(tiao)件(jian)(jian)使(shi)其必須達(da)到某(mou)種程度(du)的(de)(de)(de)(de)降(jiang)解。
圖4依那普利降解雜質分析圖
仍以依(yi)那(nei)普(pu)利(li)為例進行說明(圖4)，通過(guo)溶液以及(ji)固體狀態下(xia)的降解(jie)試驗，依(yi)那(nei)普(pu)利(li)的主要降解(jie)途徑是(shi)水(shui)解(jie)降解(jie)，在酸(suan)堿條件下(xia)首先是(shi)酯鍵的水(shui)解(jie)，如果條件劇烈(lie)，還可能進一步(bu)產生酰(xian)胺(an)鍵的水(shui)解(jie)產物；在酸(suan)水(shui)解(jie)、固體濕熱條件下(xia)還可見形成(cheng)內(nei)酰(xian)胺(an)環合的降解(jie)產物。藥(yao)典等文(wen)獻(xian)也是(shi)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)譜分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)重要(yao)參考，可參考文(wen)獻(xian)中(zhong)報道(dao)的(de)(de)(de)同品(pin)種或相同結構類型藥(yao)物的(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)信(xin)息。但需(xu)要(yao)注意的(de)(de)(de)是(shi)，由于合(he)成(cheng)路線可能(neng)不同，不建議簡(jian)單套用(yong)文(wen)獻(xian)報道(dao)的(de)(de)(de)工藝(yi)(yi)(yi)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)，需(xu)要(yao)結合(he)自(zi)擬的(de)(de)(de)合(he)成(cheng)工藝(yi)(yi)(yi)分(fen)析(xi)是(shi)否可能(neng)產(chan)生(sheng)與文(wen)獻(xian)報道(dao)一致的(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)。例如，因合(he)成(cheng)工藝(yi)(yi)(yi)不同，USP38、EP8.0的(de)(de)(de)左乙拉西坦原(yuan)料藥(yao)標準中(zhong)收(shou)載(zai)了不同的(de)(de)(de)特(te)定工藝(yi)(yi)(yi)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)，(S)-2-氨(an)基丁(ding)酰胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)(USP雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)B)和(S)-N-(1-氨(an)基-1-氧代(dai)丁(ding)-2-基)-4-氯丁(ding)酰胺(an)(USP雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)A)是(shi)USP收(shou)載(zai)的(de)(de)(de)特(te)有(you)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)，(2Z)-2-(2-氧代(dai)吡(bi)咯烷-1-基)丁(ding)-2-烯酰胺(an)(EP雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)B)是(shi)EP收(shou)載(zai)的(de)(de)(de)特(te)有(you)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)，分(fen)別(bie)產(chan)生(sheng)于不同的(de)(de)(de)合(he)成(cheng)路線(表1)；毒性雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)2-羥(qian)基吡(bi)啶(EP雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)C)雖(sui)然在USP38、EP8.0中(zhong)均(jun)有(you)收(shou)載(zai)，也建議結合(he)自(zi)擬制備工藝(yi)(yi)(yi)(是(shi)否使用(yong)該合(he)成(cheng)試劑)考慮是(shi)否需(xu)要(yao)作為(wei)特(te)定雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)進行研究。
雜(za)質(zhi)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)是貫穿于(yu)藥品研(yan)(yan)(yan)發始終(zhong)的(de)(de)(de)一項(xiang)重要內(nei)容，雜(za)質(zhi)譜分(fen)析是雜(za)質(zhi)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)工作(zuo)的(de)(de)(de)基(ji)礎，基(ji)于(yu)雜(za)質(zhi)譜分(fen)析的(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)控制(zhi)是“質(zhi)量源(yuan)于(yu)設(she)計”的(de)(de)(de)基(ji)本(ben)理念在雜(za)質(zhi)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)與控制(zhi)中的(de)(de)(de)一種具體實踐。通過本(ben)文的(de)(de)(de)討論(lun)，希望給(gei)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者一些(xie)有益的(de)(de)(de)啟示，從雜(za)質(zhi)譜分(fen)析入手(shou)確立(li)科學的(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)思路。作者：康建磊 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心
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