為進一步規范和提高疫苗臨床研發水平，加強疫苗質量安全監管，國家藥品監督管理局組織制定了《預防用疫苗臨床可比性研究技術指導原則》，現予發布。

　　特此(ci)通告。

　　附(fu)件(jian)：1.預防用疫(yi)苗臨床可比性研究技術指導原則

　　　　　2.預防用(yong)疫苗臨床(chuang)可比性研究(jiu)技術指導原則(ze)起草說(shuo)明

 國家藥監(jian)局

　　　　　　　　　　　　　　　　2019年12月18日

以下為附件1全文：

附件1

預防用疫苗臨床可(ke)比性研究技術指導原則

一、前(qian)言

為(wei)進一步規范預防用(yong)疫(yi)苗(miao)（以下簡稱疫(yi)苗(miao)）臨床試驗和(he)提高(gao)臨床研(yan)發(fa)水平，保證同類疫(yi)苗(miao)注冊上(shang)市時具有相(xiang)似的安全(quan)有效(xiao)性，指導非創新性疫(yi)苗(miao)的臨床研(yan)發(fa)和(he)評價，特制定本指導原則(ze)。

本指(zhi)(zhi)導(dao)原(yuan)則所述非創新性(xing)疫(yi)苗是(shi)指(zhi)(zhi)已(yi)有同類疫(yi)苗在(zai)(zai)中國境(jing)內上市(shi)，其在(zai)(zai)質量、安全性(xing)和有效性(xing)方(fang)面與已(yi)上市(shi)同類疫(yi)苗具有可(ke)比性(xing)的疫(yi)苗。本指(zhi)(zhi)導(dao)原(yuan)則適(shi)用(yong)于采用(yong)免疫(yi)原(yuan)性(xing)替代終(zhong)點進行有效性(xing)評(ping)價的非創新性(xing)疫(yi)苗。對涉(she)及處方(fang)和生產工藝等(deng)變(bian)更(geng)的疫(yi)苗，如需(xu)要通(tong)過臨(lin)床可(ke)比性(xing)研究進一步評(ping)價其變(bian)更(geng)可(ke)行性(xing)的，也可(ke)參考本指(zhi)(zhi)導(dao)原(yuan)則。

疫(yi)苗臨床試驗(yan)應(ying)嚴格遵守(shou)《中(zhong)(zhong)華(hua)人(ren)民(min)共和國藥品管(guan)理法(fa)》《中(zhong)(zhong)華(hua)人(ren)民(min)共和國疫(yi)苗管(guan)理法(fa)》，執行《藥品注冊管(guan)理辦法(fa)》的相關規定，按(an)照《藥物(wu)臨床試驗(yan)質量(liang)管(guan)理規范》（GCP）、《疫苗(miao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)質量管理(li)指導原(yuan)則》、《疫苗(miao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)技術指導原(yuan)則》、《預(yu)防(fang)用(yong)疫苗臨床試驗的(de)不良事(shi)件分(fen)級標準指導原則》等相關要求進行。

本指導原則僅代(dai)表當前(qian)的觀點(dian)和認識(shi)，隨著研究(jiu)和認識(shi)的深入將不斷修(xiu)訂和完善。

二、臨床試驗(yan)前的考慮

對于非(fei)創新性疫苗，在研發立項(xiang)時應充分(fen)評估已上市同類疫苗臨床使用的有效(xiao)性和安全性。

通常應(ying)首先進行候選(xuan)疫(yi)苗(miao)（或(huo)稱試驗疫(yi)苗(miao)）與(yu)已上市同類疫(yi)苗(miao)（或(huo)稱對照疫(yi)苗(miao)）在藥學(xue)和非臨床方面的比(bi)對研究，其比(bi)較數據(ju)結合臨床試驗結果用于評價兩種疫(yi)苗(miao)的可比(bi)性(xing)。

上(shang)市疫苗(miao)關鍵質量標準項目的(de)可接受限(xian)度(du)（如(ru)抗原含量/效(xiao)價、病毒滴度、產品及工藝相關雜質(zhi)(zhi)等），不僅須(xu)根據生(sheng)(sheng)產工藝能力(li)、穩定性(xing)研究(jiu)等藥學研究(jiu)數(shu)據確(que)定，還需結合非臨床(chuang)(chuang)研究(jiu)批次(ci)和結果、注冊臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)批次(ci)的核(he)定結果及臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)安全有(you)效(xiao)性(xing)結果分析論(lun)證其合理性(xing)。因此，應在充分考慮生(sheng)(sheng)產規模的預期(qi)放大(da)、生(sheng)(sheng)產工藝地址變(bian)更(geng)、生(sheng)(sheng)產參(can)數(shu)調整(zheng)及產品關鍵質(zhi)(zhi)量屬性(xing)的變(bian)異度、產品貨架期(qi)降解等因素基礎上，選取在上述因素方面可代表上市生(sheng)(sheng)產的試(shi)驗(yan)疫(yi)苗進入注冊臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)。建議采用商(shang)業化規模生(sheng)(sheng)產的疫(yi)苗用于申請(qing)上市許(xu)可的關鍵性(xing)注冊臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)（含加(jia)強免疫(yi)）。

三、臨床試驗設計的一般考慮(lv)

對于非(fei)創新性(xing)疫(yi)苗(miao)(miao)，臨(lin)床(chuang)試驗的(de)(de)主要目的(de)(de)是評(ping)價該疫(yi)苗(miao)(miao)與對照疫(yi)苗(miao)(miao)在安(an)全有效性(xing)方面(mian)的(de)(de)可(ke)比性(xing)。臨(lin)床(chuang)可(ke)比性(xing)研究(jiu)方案的(de)(de)設計在符合倫理(li)和科(ke)學要求(qiu)的(de)(de)同(tong)時，還(huan)要考慮近期疾病(bing)流行病(bing)學特征（傳播(bo)途徑、發病(bing)率等）、已上市同(tong)類疫(yi)苗(miao)(miao)的(de)(de)應用(yong)對所預防疾病(bing)流行病(bing)學特征的(de)(de)影響，疫(yi)苗(miao)(miao)應用(yong)的(de)(de)覆蓋(gai)率以及人群免疫(yi)水平等。

當不同人群的免(mian)疫(yi)程序、免(mian)疫(yi)原性特征、評(ping)價標準等存在(zai)差(cha)異(yi)時(shi)，應單獨設計臨床試(shi)驗，分別評(ping)價安全有(you)效性。

（一）隨(sui)機(ji)對照臨(lin)床試驗

1. 對照疫苗的選擇

對照疫苗是指已獲得批(pi)準在境內上市，擬在臨床試驗中(zhong)作為(wei)參(can)比對照的疫苗。選(xuan)擇(ze)對照疫(yi)苗(miao)須考慮其具有(you)充分的安全有(you)效(xiao)性數(shu)據(ju)，并已(yi)在臨床廣泛應(ying)用。一般應(ying)選(xuan)擇(ze)原研產品(pin)作(zuo)為(wei)對照疫(yi)苗(miao)。選擇(ze)非(fei)原(yuan)研產品時應提供充分、合理的(de)依據(ju)。

原則上，試驗疫(yi)苗(miao)(miao)研發過(guo)程的(de)(de)各(ge)階段應使(shi)用(yong)相(xiang)同的(de)(de)對(dui)照疫(yi)苗(miao)(miao)（包括藥學和非(fei)臨床(chuang)研究），以保證研究結果(guo)分析的(de)(de)嚴謹性。對(dui)照疫(yi)苗(miao)(miao)應符合國(guo)家(jia)相(xiang)關法律法規要(yao)求，通常應具(ju)有中國(guo)的(de)(de)批簽發檢驗報(bao)告等必(bi)要(yao)的(de)(de)證明性文件，且抗原含(han)量/效價數值(zhi)確定。還需考慮(lv)試驗疫苗與對照疫苗在目標(biao)接(jie)種人(ren)群、免(mian)疫程序、接(jie)種途徑(jing)/方(fang)式等(deng)方(fang)面(mian)的一致性，綜合分析兩(liang)者在種子批（菌(jun)毒種、基因型和血清型）、細胞(bao)基質、劑(ji)型、試驗前(qian)抗原/效價檢測結果等方面的差異對臨床數據的影(ying)響(xiang)。

鼓勵采用(yong)循證醫學(xue)的(de)方法對(dui)擬選用(yong)對(dui)照疫苗的(de)臨(lin)床研究數據進行科學(xue)、客觀的(de)分析并作為制(zhi)定(ding)臨(lin)床試驗方案的(de)依據。

對涉及處(chu)方和生產工藝等變更的已上市疫苗，如(ru)需開展(zhan)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan),對照疫(yi)苗(miao)應考慮選(xuan)擇(ze)變更前(qian)的疫(yi)苗(miao)，進行變更前(qian)后疫(yi)苗(miao)的比(bi)較研究。

2. 研(yan)究(jiu)疫苗的管理和質量(liang)控制

按法(fa)規要求提供的(de)(de)(de)(de)臨床試驗(yan)用樣品（即：研(yan)究疫(yi)(yi)苗(miao)，包括試驗(yan)疫(yi)(yi)苗(miao)和對(dui)照疫(yi)(yi)苗(miao)）應編碼清晰、易于辨識，并具(ju)(ju)備(bei)法(fa)定(ding)的(de)(de)(de)(de)實驗(yan)室檢測(ce)機構(gou)出具(ju)(ju)的(de)(de)(de)(de)復核檢驗(yan)報告或(huo)批簽發(fa)報告，疫(yi)(yi)苗(miao)的(de)(de)(de)(de)名(ming)稱、批號、規格、制(zhi)備(bei)或(huo)生產日(ri)期等應與報告一致。建立研(yan)究疫(yi)(yi)苗(miao)合規性管理制(zhi)度，涵蓋疫(yi)(yi)苗(miao)的(de)(de)(de)(de)接收(shou)、保(bao)管、配制(zhi)、回收(shou)、退還/銷(xiao)毀(hui)、疫苗(miao)冷(leng)鏈(lian)管理以及冷(leng)鏈(lian)中斷(duan)的疫苗(miao)處置等各(ge)環(huan)節，詳細記錄并體現有效和可追溯的質量控制(zhi)措施。設盲(mang)試驗應全(quan)程維持盲(mang)態管理。

建議對(dui)注(zhu)冊(ce)臨床試(shi)驗(yan)現(xian)場所使用的(de)試(shi)驗(yan)疫苗和對(dui)照疫苗同步進行抗原含量/效價的(de)復(fu)測檢驗(yan)。試驗疫苗(miao)和對照疫苗(miao)的(de)有效期應盡可能保持可比。試驗疫苗(miao)的(de)抗原含(han)量/效價測(ce)定(ding)(ding)結果可(ke)以為(wei)制定(ding)(ding)其質量標(biao)準中檢定(ding)(ding)項目的安(an)全性上限和(he)有效性下限提供(gong)參考(kao)以及積累技術數(shu)據。

3. 免疫原(yuan)性替(ti)代終點

對于大多數免(mian)疫(yi)(yi)(yi)原性(xing)(xing)與臨床(chuang)保(bao)(bao)護效(xiao)力相關性(xing)(xing)明確的(de)(de)疫(yi)(yi)(yi)苗，可采用免(mian)疫(yi)(yi)(yi)原性(xing)(xing)作為有效(xiao)性(xing)(xing)評價替代(dai)終點(dian)，借(jie)助(zhu)可靠(kao)的(de)(de)實驗室檢測方法并(bing)確定(ding)合理(li)的(de)(de)臨床(chuang)有效(xiao)性(xing)(xing)判定(ding)標準進(jin)行可比性(xing)(xing)判斷。在(zai)缺少可靠(kao)的(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)(yi)原性(xing)(xing)替代(dai)終點(dian)時，通常應(ying)進(jin)行臨床(chuang)保(bao)(bao)護效(xiao)力試驗，無(wu)法提供保(bao)(bao)護效(xiao)力試驗時應(ying)闡明理(li)由，并(bing)提供支持(chi)注(zhu)冊的(de)(de)其(qi)他證據。

當免疫(yi)原性評價指標作為主要的有效(xiao)性判定終點時，應(ying)合理選擇有代表性的受試人群，并盡可能與臨床應(ying)用(yong)的目標人群保持一致。有效(xiao)樣本量(liang)應(ying)根據試驗目的和研究設計(ji)確定，同時應(ying)考慮免疫(yi)原性檢測方法的差異性和受試人群免疫(yi)反應(ying)的變異程(cheng)度。

免疫(yi)原性(xing)替(ti)代終點評(ping)價(jia)標準(zhun)的(de)(de)制定應(ying)(ying)(ying)考慮(lv)受試人(ren)(ren)(ren)(ren)群的(de)(de)基線情況(kuang)，如人(ren)(ren)(ren)(ren)口學(xue)特征、流行(xing)病學(xue)本底（易(yi)(yi)感(gan)(gan)和非易(yi)(yi)感(gan)(gan)人(ren)(ren)(ren)(ren)群）等。為準(zhun)確評(ping)價(jia)疫(yi)苗(miao)誘導的(de)(de)免疫(yi)應(ying)(ying)(ying)答水(shui)平，在試驗設(she)計時(shi)應(ying)(ying)(ying)基于試驗疫(yi)苗(miao)的(de)(de)特征，充分(fen)考慮(lv)疫(yi)苗(miao)所針(zhen)對(dui)(dui)病原在本地(di)區人(ren)(ren)(ren)(ren)群中的(de)(de)感(gan)(gan)染狀況(kuang)，原則上(shang)應(ying)(ying)(ying)選擇易(yi)(yi)感(gan)(gan)者作為研究(jiu)對(dui)(dui)象，并作為主(zhu)要(yao)評(ping)價(jia)人(ren)(ren)(ren)(ren)群；評(ping)估擬定臨床研究(jiu)現場(chang)的(de)(de)易(yi)(yi)感(gan)(gan)者比例(li)，以期獲得符合相關技術要(yao)求的(de)(de)可(ke)評(ping)價(jia)數據(ju)。

免(mian)(mian)疫(yi)(yi)原(yuan)(yuan)性(xing)評價還(huan)應(ying)(ying)(ying)在全面(mian)(mian)分析對照(zhao)疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)應(ying)(ying)(ying)答(da)動態規律(lv)的(de)基礎上(shang)，選擇能(neng)較好反映該類疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)原(yuan)(yuan)性(xing)特征的(de)時點采集生物樣(yang)本(ben)(ben)，免(mian)(mian)疫(yi)(yi)程(cheng)序和(he)(he)樣(yang)本(ben)(ben)采集時間應(ying)(ying)(ying)與對照(zhao)疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)一(yi)致，全面(mian)(mian)反映試驗疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)成(cheng)功率和(he)(he)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)持久性(xing)（或免(mian)(mian)疫(yi)(yi)記憶(yi)反應(ying)(ying)(ying)）。若(ruo)有明(ming)確(que)的(de)長期保(bao)護(hu)性(xing)替代終(zhong)點和(he)(he)應(ying)(ying)(ying)答(da)水平，原(yuan)(yuan)則上(shang)應(ying)(ying)(ying)以此作為主要終(zhong)點和(he)(he)判定標準。

以(yi)體(ti)(ti)液免疫為(wei)主(zhu)的疫苗(miao)，其免疫原性替代終點通常(chang)采用接種后(hou)免疫應答率（包括抗體(ti)(ti)陽轉率等(deng)）和抗體(ti)(ti)幾何平均滴(di)度（GMT）/幾何平均濃度（GMC）及其增長倍數。鑒于免(mian)疫學(xue)理論(lun)及(ji)檢測方法的(de)進(jin)展迅(xun)速(su)，鼓勵同時開展細胞免(mian)疫學(xue)指標(biao)的(de)探索，更全面(mian)地反映(ying)疫苗(miao)誘導的(de)免(mian)疫應答反應。

4. 安全性

臨床試驗(yan)方案中，應參照國家局發布的相(xiang)應指(zhi)導原則(ze)制(zhi)定統一的安全性評價標(biao)準與(yu)方法(fa),主動監測和隨訪疫苗(miao)的安全性。原則上安全(quan)性(xing)監測應持(chi)續到最后一次疫苗接種后至少6個(ge)月(yue)，必(bi)要時(shi)可在整(zheng)個(ge)研(yan)究人群或研(yan)究亞組(zu)中(zhong)進行(xing)長期隨訪。

試驗方案(an)中應事先確定(ding)疫(yi)苗(miao)接(jie)種(zhong)后(hou)的(de)安全性監測時間、隨訪點(dian)和期限(xian)。基(ji)于(yu)疫(yi)苗(miao)的(de)特點(dian)和類型確定(ding)監測時間，接(jie)種(zhong)滅活和重(zhong)組疫(yi)苗(miao)主動監測期通(tong)常不(bu)少于(yu)7天，減毒活疫苗不少(shao)于14天；主動(dong)和(he)被動(dong)監測結合(he)收(shou)集30天(tian)（必要(yao)時更長時間隨(sui)訪(fang)點）的安(an)全性數據(ju)。

安全(quan)性觀察內容(rong)應至(zhi)少包含已上市同類疫苗臨床試驗中的不良反應、臨床應用或文獻中報告的常(chang)見(jian)不良反應、預期(qi)偶見(jian)和非預期(qi)不良反應。安全(quan)性分(fen)析內容(rong)一般包括總體不良事件、總體不良反應、局部/全身（接種部位/非(fei)接種(zhong)部位）不良(liang)(liang)(liang)(liang)反(fan)應、其它不良(liang)(liang)(liang)(liang)事(shi)件（與疫(yi)苗無(wu)關(guan)的不良(liang)(liang)(liang)(liang)事(shi)件）、單個癥狀（體征、疾(ji)病、臨床指標等）、嚴重不良(liang)(liang)(liang)(liang)事(shi)件等；部(bu)分疫苗還需關注(zhu)特定的不(bu)良事件、非預期的嚴重不(bu)良反應（SUSAR）等。分析指標一般(ban)包括發生頻(pin)率和嚴重程度。必(bi)要時還應按照發生時間、接種劑(ji)次(ci)、亞組(zu)人群（如(ru)特定年齡段）進行單獨分析。

可參考國(guo)內外同類疫苗(miao)安(an)全性相關研究(jiu)數據、文獻或報(bao)告，密切監測和報(bao)告研究(jiu)疫苗(miao)發生的SUSAR和潛在的(de)安(an)全性風險(xian)；如已(yi)有重(zhong)大安全(quan)性風險警(jing)示或報告，應制定風險控制計劃和采(cai)取必要措施，以(yi)保(bao)護受試者安全(quan)。應按照相關要求定期匯(hui)總和分析臨床(chuang)試驗中安全(quan)性監測資料。

（二(er)）批（次）間一(yi)致性臨(lin)床(chuang)研究

批（次）間一致(zhi)性臨床研究，即采用商(shang)業化(hua)規(gui)模產品(pin)，通(tong)過人體(ti)接種后的免疫原性指(zhi)標來評價試驗疫苗(miao)連(lian)續批次的質(zhi)量(liang)穩定及工藝可重復性，保證注冊上(shang)市的疫苗(miao)質(zhi)量(liang)可控(kong)。

通常情況(kuang)下，應首先(xian)使用足夠(gou)批次的(de)(de)商(shang)業化規模(mo)生產的(de)(de)試(shi)驗疫(yi)(yi)苗，針(zhen)對(dui)批次間生產工(gong)藝(yi)的(de)(de)一致性和質量穩定性，與臨床(chuang)試(shi)驗用批次疫(yi)(yi)苗進行充分的(de)(de)藥學(xue)比對(dui)研(yan)究。

對(dui)于生產(chan)工藝(yi)變異(yi)度高(gao)、或(huo)擬上市(shi)生產(chan)產(chan)品與(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)樣(yang)品存(cun)在一(yi)定程度質量差(cha)異(yi)的(de)(de)試驗疫苗(miao)(miao)，還(huan)應(ying)對(dui)試驗疫苗(miao)(miao)進行(xing)多批(pi)(pi)次(ci)間一(yi)致性(xing)的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)比(bi)較(jiao)研究(jiu)。批(pi)(pi)間一(yi)致性(xing)臨(lin)(lin)床(chuang)研究(jiu)應(ying)包(bao)括至少連續三(san)批(pi)(pi)商業化(hua)規模疫苗(miao)(miao)，以證(zheng)(zheng)明商業化(hua)規模生產(chan)的(de)(de)疫苗(miao)(miao)與(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗用批(pi)(pi)次(ci)疫苗(miao)(miao)或(huo)上市(shi)對(dui)照疫苗(miao)(miao)的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)可比(bi)性(xing)，并證(zheng)(zheng)明各批(pi)(pi)次(ci)疫苗(miao)(miao)均能夠誘導產(chan)生相同的(de)(de)免疫應(ying)答。

臨床一致(zhi)性比較批次研(yan)究數(shu)據將(jiang)為質(zhi)量標準中關鍵檢定(ding)項目的(de)限度(du)（如抗原含量/效價、病(bing)毒滴(di)度(du)上下限的(de)范(fan)圍等）的(de)有(you)效性下限和安(an)全性上限提供支持，保證質量(liang)標準科(ke)學(xue)、合(he)理，從而進(jin)一步保證上市疫苗安(an)全有(you)效，質量(liang)可控。

免疫(yi)原性評價(jia)的指標和(he)標準參照(zhao)前(qian)述的隨機(ji)對照(zhao)臨床試驗(yan)。

（三）生物樣本檢測的基本要求

為保證(zheng)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)中免(mian)疫(yi)原性實驗(yan)(yan)室(shi)檢(jian)測(ce)結(jie)果源數據的(de)(de)準確性、可(ke)(ke)重復性、可(ke)(ke)核實性和不同(tong)實驗(yan)(yan)室(shi)間的(de)(de)可(ke)(ke)比性，生物(wu)樣(yang)本(ben)(ben)檢(jian)測(ce)分析(xi)的(de)(de)全(quan)過程應(ying)遵循臨(lin)床(chuang)實驗(yan)(yan)室(shi)質量(liang)管理規范的(de)(de)相關要求。臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)生物(wu)樣(yang)本(ben)(ben)檢(jian)測(ce)應(ying)采用經過方法學驗(yan)(yan)證(zheng)的(de)(de)分析(xi)技術和方法，保證(zheng)有足夠的(de)(de)能(neng)力可(ke)(ke)檢(jian)出(chu)試(shi)驗(yan)(yan)疫(yi)苗與對照疫(yi)苗之間可(ke)(ke)能(neng)存在(zai)的(de)(de)差異。

所(suo)(suo)有實驗(yan)(yan)室指(zhi)標（如血(xue)清學(xue)、細胞學(xue)、病原學(xue)等）檢測(ce)應按照(zhao)臨床試驗(yan)(yan)方案(an)確定的方法(fa)和(he)要求在通(tong)過國(guo)家實驗(yan)(yan)室認可(ke)或具備實驗(yan)(yan)室資(zi)質認定的檢測(ce)機構進行。應提供(gong)所(suo)(suo)有實驗(yan)(yan)室檢測(ce)方法(fa)和(he)分析技術的選擇(ze)依據并進行方法(fa)學(xue)驗(yan)(yan)證，嚴格執行實驗(yan)(yan)室檢測(ce)標準操作規程（SOP）和質(zhi)量控制規程(cheng)。具體要求可參考國(guo)家局發布的《藥物臨(lin)床(chuang)試(shi)驗生物樣(yang)本分析(xi)實驗室管(guan)理指(zhi)南(nan)（試(shi)行）》和國(guo)內(nei)外相關指(zhi)導(dao)原則。

四、臨床試驗設計的統(tong)計學考(kao)慮

疫苗注(zhu)冊申請的(de)(de)(de)關鍵性(xing)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)應采用隨機(ji)、對(dui)照、盲(mang)(mang)法的(de)(de)(de)試(shi)驗(yan)設計(ji)。統計(ji)學(xue)假(jia)(jia)設檢(jian)驗(yan)類型(xing)和檢(jian)驗(yan)假(jia)(jia)設應在臨床(chuang)試(shi)驗(yan)方案和統計(ji)分(fen)析計(ji)劃(hua)中事(shi)先明確；原則上(shang)，不良事(shi)件的(de)(de)(de)歸因、臨床(chuang)終點事(shi)件（如致病(bing)病(bing)例等）的(de)(de)(de)判定(ding)、免疫原性(xing)檢(jian)測、統計(ji)分(fen)析計(ji)劃(hua)的(de)(de)(de)制訂均應在盲(mang)(mang)態下開展，統計(ji)分(fen)析應基于統計(ji)分(fen)析計(ji)劃(hua)進行。

疫苗臨床(chuang)可比性(xing)研究(jiu)通常采用非劣效(xiao)(xiao)性(xing)的試驗設計，疫苗的臨床(chuang)批（次）間一(yi)致性(xing)評價(jia)則采用等效(xiao)(xiao)性(xing)檢驗。等效(xiao)(xiao)/非(fei)劣(lie)效性(xing)檢驗(yan)一般(ban)采(cai)用(yong)置信(xin)區(qu)間法，計(ji)算(suan)率差（絕對風險差異，RD）、率比（相對風險比，RR）或組間(jian)GMT（或GMC）比值的雙側95%置信(xin)區間(jian)。

（一）免(mian)疫原性比較研究設計(ji)

非劣效/等效(xiao)界(jie)值的確定是試驗設計的關鍵參數之一。應根據對照疫苗的既往循證醫學(xue)證據由申辦方、主要研究者和統計師共同商定(ding)，確(que)定(ding)的界值應不超(chao)過臨(lin)床上(shang)能接(jie)受的最大差別范圍且相(xiang)對保守。

如果(guo)采(cai)用抗體陽轉率(lv)作為主(zhu)要評價(jia)指(zhi)標(biao)，可綜合分析對照疫苗既往臨床研(yan)究結果(guo)對抗體陽轉率(lv)進行保守估計，一般取(qu)其雙側95%置(zhi)信區間下限的1/20至1/10作為率(lv)差的等效/非劣效界值(zhi)。若采用率(lv)比法，抗(kang)體陽轉率(lv)率(lv)比（試驗疫苗/對照疫苗(miao)）的雙(shuang)側95%置信區(qu)(qu)間（等效(xiao)區(qu)(qu)間）應包含(han)在（0.8,1.25）內；抗體陽轉率(lv)率(lv)比（試驗疫苗/對照(zhao)疫苗）的(de)單側97.5%置(zhi)信(xin)區(qu)間（非劣效區(qu)間）下(xia)限應不低于0.8。

如果采用GMT（或GMC）作為(wei)主要評(ping)價指標，一般試驗(yan)疫苗/對(dui)照疫苗GMT或GMC比值(zhi)的雙側95%置信區(qu)間(jian)下限（等效區(qu)間(jian)）應包含在(zai)（0.67,1.5）內；試驗疫苗/對(dui)照疫苗(miao)GMT或(huo)GMC比值的單側(ce)97.5%置信區間下(xia)限（非劣效區間）應不低于0.67。

若試(shi)驗(yan)中涉及多(duo)個(ge)主要(yao)研究終點（如多(duo)價(jia)疫苗的臨床試(shi)驗(yan)等），試(shi)驗(yan)設(she)計時應根據檢驗(yan)假(jia)設(she)考(kao)慮(lv)是(shi)否對統計學(xue)Ⅰ類錯誤進行(xing)調整。對于多價疫苗，等效/非(fei)劣效界(jie)值(zhi)可在(zai)遵循保守(shou)原則的基礎上適度放寬，可采用（0.5，2）。

（二）批間(jian)一致性臨床研究設計(ji)

疫(yi)(yi)苗(miao)批(pi)（次(ci)）間(jian)一致性(xing)臨(lin)床研究通常(chang)應對各(ge)批(pi)次(ci)試驗(yan)疫(yi)(yi)苗(miao)的免疫(yi)(yi)原性(xing)兩(liang)兩(liang)比較，其結果(guo)應達(da)到等(deng)效(xiao)標準，即批(pi)次(ci)間(jian)的差別在臨(lin)床可以接受的范圍（等(deng)效(xiao)界值）內。一般要求(qiu)各(ge)批(pi)間(jian)GMT或(huo)GMC比值(zhi)的95%置信區(qu)間落在(zai)（1/Δ，Δ）等效界值范圍(wei)內（Δ主要為GMT的實(shi)驗(yan)室允許的最大檢測誤差）。依據疫苗特點(dian)各批間GMT或(huo)GMC比值的(de)95%置(zhi)信區間通常(chang)選(xuan)擇（0.67，1.5）或（0.5，2）作為等效界值；應(ying)提供選(xuan)擇等效界值(zhi)的依據。批(pi)次間(jian)一致性試驗(yan)的樣本(ben)量(liang)估(gu)算時應(ying)注意Ⅱ類(lei)錯(cuo)誤(wu)膨脹所(suo)致檢驗功效的降低。

（三）樣本量(liang)

樣(yang)本量的估算應符(fu)合統計學和技術評(ping)價相關要(yao)求。樣(yang)本量的確定與設計類型、主(zhu)要(yao)評(ping)價指(zhi)標(biao)、等效/非劣效界值、檢驗方法、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤(wu)有關。具(ju)體(ti)計算方法和過程(cheng)中(zhong)(zhong)涉及統計量(liang)的(de)估計值及依據應在臨(lin)床試驗方案中(zhong)(zhong)詳(xiang)細列出。疫(yi)苗(miao)臨(lin)床可比性(xing)研(yan)究(jiu)一般應結合對照(zhao)疫(yi)苗(miao)的(de)抗(kang)體(ti)陽轉(zhuan)率和/或抗(kang)體水平及置信區間進行估計。需(xu)要注意的(de)是，多價疫苗臨床試驗(yan)中當研究目的(de)為(wei)疫苗各價抗(kang)體均須(xu)滿足(zu)非劣效性(xing)要求(qiu)時，樣本量的(de)估算應注意對(dui)Ⅱ類錯(cuo)誤(wu)的(de)調(diao)整，以保證試驗有足夠的(de)把握度。

樣(yang)本量的估算還(huan)應(ying)兼(jian)顧考慮安全性(xing)，其中(zhong)試驗疫苗組的樣(yang)本量一般應(ying)不少于500例。若有同(tong)類疫苗安全(quan)性(xing)信號提示存在特定(ding)的(de)安全(quan)性(xing)風險時樣本量估算應盡量保(bao)守。

（四(si)）統計分(fen)析人群和缺失(shi)值

統計(ji)分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)人(ren)群(qun)應在(zai)試驗方案(an)中明確(que)定義。在(zai)等效性或(huo)非劣效性試驗統計(ji)分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)時(shi)，可以用符(fu)合(he)方案(an)集(ji)(ji)和全分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)集(ji)(ji)作為(wei)分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)人(ren)群(qun)，兩個(ge)分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)集(ji)(ji)所得(de)出的結論通(tong)常應一致(zhi)(zhi)，否則(ze)應分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)并合(he)理解(jie)釋導致(zhi)(zhi)不一致(zhi)(zhi)的原因(yin)。

對于(yu)以(yi)免(mian)疫原性(xing)作為評價(jia)指標(biao)的等效/非劣效試(shi)驗(yan)，一般應(ying)基于易感(gan)人群的(de)全分析集(ji)和符合方案集(ji)的(de)統計分析結果(guo)進行綜合評價。

必要的(de)亞(ya)組(zu)分(fen)析(xi)（如年齡(ling)層、易(yi)感(gan)和非易(yi)感(gan)人群的(de)亞(ya)組(zu)分(fen)析(xi)等）應在試驗方案中(zhong)事先(xian)列出。注冊(ce)臨(lin)床(chuang)試驗中(zhong)只有主要終點的(de)統計學檢驗成立時(shi)亞(ya)組(zu)分(fen)析(xi)結果才可(ke)以作為支持性結論，否則(ze)應該在設計時(shi)考慮對I類錯誤的控制。

免疫(yi)原(yuan)性(xing)數據(ju)中(zhong)缺失值的(de)(de)(de)填補應遵循(xun)保守的(de)(de)(de)原(yuan)則，低(di)于(yu)檢測(ce)限未檢出(chu)的(de)(de)(de)數值的(de)(de)(de)填補方法應在(zai)方案(an)中(zhong)注明。免疫(yi)原(yuan)性(xing)低(di)于(yu)/高于檢測限(xian)的數據和疫苗免疫前后抗體倒置(zhi)等的處理原則上應保守并在試驗方案中(zhong)事先明確(que)。

五、數據管(guan)理(li)和質量保證

臨床試(shi)驗的(de)(de)數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)質量(liang)(liang)是(shi)評(ping)價臨床研(yan)究結果的(de)(de)基(ji)礎。數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)管理過(guo)程包括數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)接收、錄入、清理、編碼(ma)、一致性(xing)核查、數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)鎖定和轉換等環(huan)節，所(suo)有(you)涉及數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)管理的(de)(de)各步驟均需記錄在案，以(yi)保證(zheng)臨床試(shi)驗源數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)的(de)(de)可核實性(xing)。數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)(ju)(ju)管理應建立和實施(shi)質量(liang)(liang)保障與評(ping)估的(de)(de)措(cuo)施(shi)，明確責任和權限，制定SOP，完善(shan)內部(bu)質(zhi)量(liang)審核和稽查機制(zhi)，保證質(zhi)量(liang)。

臨床試驗數據的收集和管理可采用(yong)多(duo)種形式(shi)，但須提(ti)供相關資料體現整個臨床試驗過程有良好的質量控制，如(ru)編盲(mang)、盲(mang)底保存、隨機分配(pei)、緊急(ji)解盲(mang)、數據核(he)查、數據鎖定、盲(mang)態審核(he)和揭盲(mang)的SOP和(he)原(yuan)始記錄(lu)等。從試驗(yan)數據的采集(ji)到數據庫(ku)的完成，均(jun)應符合(he)GCP的(de)相(xiang)關(guan)規定，及國家局發布的(de)《臨(lin)床試(shi)驗數(shu)據(ju)管理工(gong)作技術指南》和《臨(lin)床試(shi)驗的(de)電子數(shu)據(ju)采(cai)集（EDC）技術指導(dao)原(yuan)則》的(de)相關要(yao)求。

按現行注冊(ce)法(fa)規要求(qiu)應提(ti)交所有的(de)臨床試驗數(shu)據(ju)庫（即鎖(suo)定的(de)原(yuan)始(shi)和分(fen)析數(shu)據(ju)庫），并附數(shu)據(ju)庫結構以及(ji)變量賦值說明。鼓勵疫苗臨床試驗中采用電(dian)子數(shu)據(ju)采集系統（EDC）以保證(zheng)數據采集的及時、準確和完整性。

六、臨(lin)床試驗結果評價

疫苗臨(lin)床試驗(yan)的方案設計(ji)、實施過程和統計(ji)分(fen)析均(jun)應科學可(ke)行并符合(he)相關法律(lv)法規和管理要求(qiu)。采用免疫原(yuan)性替代終點進行疫苗臨(lin)床可(ke)比性評(ping)價時(shi)，還須(xu)考慮：

（一）免疫(yi)原(yuan)性

免疫(yi)(yi)原(yuan)(yuan)性檢測方法和(he)結(jie)果的(de)評價應與公認(ren)的(de)標準(zhun)一(yi)致(zhi)，在進(jin)行試驗疫(yi)(yi)苗和(he)對照疫(yi)(yi)苗免疫(yi)(yi)原(yuan)(yuan)性結(jie)果的(de)比較分析和(he)總結(jie)時(shi)，應提(ti)供包括(kuo)免疫(yi)(yi)前、免疫(yi)(yi)后血(xue)清抗(kang)體陽轉率、GMT/GMC及(ji)其置信區間的(de)數(shu)據(ju)，還須分析免(mian)疫(yi)后抗體增長倍(bei)數(shu)。推(tui)薦使用反向(xiang)累積分布曲線(xian)（也稱逆(ni)向(xiang)累積分布曲線(xian)；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈現完(wan)整的抗體滴度分布和(he)比(bi)較情況，如(ru)接種前/后抗(kang)體滴度(du)，試驗與對照兩組(zu)抗(kang)體滴度(du)等(deng)。

（二）安全性

安全性(xing)(xing)也(ye)是(shi)疫苗(miao)臨床試驗的重要評(ping)(ping)價終點之一。應全面(mian)分析試驗疫苗(miao)在研(yan)究(jiu)中獲得的安全性(xing)(xing)數(shu)(shu)據(ju)，評(ping)(ping)價疫苗(miao)相關的預(yu)期不(bu)良(liang)事件（不(bu)良(liang)反應）的特征是(shi)否與對照疫苗(miao)趨同，在不(bu)良(liang)反應發生率(lv)和嚴(yan)重程度方面(mian)應體(ti)現優(you)勢或與對照疫苗(miao)相似；還應與上(shang)市同類疫苗(miao)臨床研(yan)究(jiu)歷史數(shu)(shu)據(ju)進(jin)行(xing)分析比較。

七、名詞解釋

1. 注冊臨床試驗：以疫苗上市注冊為目的而進行(xing)的臨床試驗。

2. 研究疫苗：指疫苗(miao)臨(lin)床研發中所使用的任何疫苗(miao)，包括試驗疫苗(miao)和(he)對照(zhao)疫苗(miao)。

3. 等效性試驗（Equivalence Trial）：是指主要目的(de)為確認兩種(zhong)或多種(zhong)疫(yi)苗預防效果的(de)差別大小在臨床上并無重要意義(yi)的(de)試驗。通常以真正的(de)效果差異(yi)落在臨床上可接受的(de)等效性界值上下限之間來表(biao)明等效性。

4. 非劣效性試驗（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示疫(yi)苗作用在臨床上不(bu)劣于對照疫(yi)苗的試驗。

5. 全(quan)分析集（Full Analysis Set，FAS）和易感者(zhe)全分析集(ji)（mFAS）：FAS是(shi)指盡可能接近符(fu)合(he)意向(xiang)性(xing)治療原則的(de)理想的(de)受試者集。該數據(ju)集是從所(suo)有隨(sui)機化的受試(shi)(shi)者(zhe)中以(yi)最(zui)少(shao)的和(he)合(he)理的方法剔(ti)除受試(shi)(shi)者(zhe)后(hou)得到。mFAS是(shi)指由FAS集中所有易感者構(gou)成的數(shu)據集。

6. 符合方(fang)案數(shu)據(ju)集（PPS）和易感者(zhe)符合方(fang)案數據集（mPPS）：PPS是指(zhi)由所(suo)有(you)隨機(ji)化(hua)入組且充分(fen)依從于試驗(yan)方案者構成(cheng)的(de)數據集(ji)；mPPS是指由所有PPS集(ji)中易感者(zhe)構成(cheng)的數據集(ji)。

7. 源數(shu)據核查確認（Source Data Verification，SDV）：是指評價(jia)記錄(lu)在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗病例報告表中的(de)(de)數據與源數據一致性的(de)(de)行(xing)為，以確(que)(que)保所采集數據的(de)(de)完整(zheng)性、準確(que)(que)性和可靠性，使得臨(lin)床(chuang)試(shi)驗項目日(ri)后重(zhong)現成為可能。

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以下為附件(jian)2全文：

附件2

預防用(yong)疫苗臨床可比性研(yan)究(jiu)技術指導原則(ze)

起草說明

一、起草背(bei)景(jing)

近年，隨著經濟(ji)和(he)(he)產(chan)業發展，預防用疫苗(miao)(miao)(miao)類產(chan)品的申報量逐(zhu)年增多(duo)，包括非創新性疫苗(miao)(miao)(miao)的研發也在不斷增加。《中華人民共和(he)(he)國(guo)疫苗(miao)(miao)(miao)管(guan)理法》的頒布實施(shi)，對疫苗(miao)(miao)(miao)也提出(chu)更高的監管(guan)需求(qiu)。但目(mu)前我(wo)國(guo)臨(lin)床研發質量和(he)(he)水平參差不齊，給疫苗(miao)(miao)(miao)的有(you)效性和(he)(he)安全性評價帶來了諸多(duo)挑戰。

為進(jin)(jin)一步規范和(he)提高疫(yi)(yi)苗(miao)臨(lin)床(chuang)研發水平(ping)，落實國(guo)(guo)家關(guan)于加強疫(yi)(yi)苗(miao)質(zhi)量安全監管工作的(de)要(yao)求(qiu)(qiu)，明確(que)和(he)統(tong)一臨(lin)床(chuang)技(ji)(ji)術(shu)標準，保證(zheng)同(tong)類(lei)疫(yi)(yi)苗(miao)注冊(ce)上(shang)市(shi)時具有(you)相似(si)的(de)安全性和(he)有(you)效性，指導(dao)(dao)非創新性疫(yi)(yi)苗(miao)的(de)臨(lin)床(chuang)研發和(he)評價，國(guo)(guo)家藥品監督管理局(ju)決定制(zhi)訂相關(guan)技(ji)(ji)術(shu)指導(dao)(dao)原則。藥審(shen)中(zhong)心(xin)(xin)專門成立了(le)起草小組(zu)，針對(dui)各類(lei)疫(yi)(yi)苗(miao)（滅活、減(jian)毒(du)、重(zhong)組(zu)、聯合或(huo)結(jie)合疫(yi)(yi)苗(miao)等(deng)）進(jin)(jin)行了(le)廣泛(fan)調研，起草了(le)技(ji)(ji)術(shu)要(yao)求(qiu)(qiu)框架(jia)并確(que)定了(le)核心(xin)(xin)內容，并多(duo)次召開專題(ti)研討會，廣泛(fan)聽取各界意(yi)見，形成征求(qiu)(qiu)意(yi)見稿并在(zai)中(zhong)心(xin)(xin)網站公開征求(qiu)(qiu)意(yi)見。之后，在(zai)對(dui)征集的(de)意(yi)見匯總分析基礎(chu)上(shang)，對(dui)指導(dao)(dao)原則進(jin)(jin)行了(le)修改(gai)和(he)完善，正式上(shang)報國(guo)(guo)家局(ju)。國(guo)(guo)家局(ju)兩次組(zu)織有(you)關(guan)單位進(jin)(jin)行了(le)討論修改(gai)，并根據《中(zhong)華人民共和(he)國(guo)(guo)疫(yi)(yi)苗(miao)管理法(fa)》有(you)關(guan)規定更新了(le)相關(guan)技(ji)(ji)術(shu)要(yao)求(qiu)(qiu)。

二、主(zhu)要(yao)內容與(yu)說明

本指導原則(ze)系在調研國(guo)內外研發(fa)生產企(qi)業(ye)和(he)國(guo)外評(ping)價機(ji)構相關技術要(yao)求(qiu)的(de)(de)基礎上，結合當前國(guo)內疫苗臨床研發(fa)的(de)(de)實際針(zhen)對(dui)非(fei)創新疫苗特點制定(ding)，主體內容共分六個部分。

第一部分“前言”，說明本指導(dao)原則的(de)起草背景，明確(que)了適用范圍。

第二(er)部(bu)分(fen)“臨床試驗前的(de)考慮(lv)”，簡要介紹了開(kai)展臨床(chuang)(chuang)(chuang)可比性研究前(qian)，在(zai)疫苗(miao)臨床(chuang)(chuang)(chuang)研發(fa)立(li)題(ti)、藥學和非(fei)臨床(chuang)(chuang)(chuang)研發(fa)方面的考慮。

第三部分“臨床試驗設計的一般考慮”，詳細闡(chan)述(shu)了臨(lin)床可比(bi)性(xing)研(yan)(yan)究(jiu)中對照疫苗(miao)的(de)選擇、研(yan)(yan)究(jiu)疫苗(miao)管理(li)及免疫原性(xing)替(ti)代指標(biao)的(de)具體(ti)要求，重申了安全(quan)性(xing)評價的(de)考慮。對批間臨(lin)床一(yi)致性研究和臨(lin)床試驗(yan)生物標本檢測的要求(qiu)也進(jin)行(xing)了詳(xiang)細(xi)介紹。

第四部分“臨床試驗設計的統計學考慮(lv)”，詳細介紹(shao)了(le)疫苗臨床可比性研究(jiu)中(zhong)統計處理應遵循的(de)一般原則，并重點介紹(shao)了(le)非(fei)劣效(xiao)、等效(xiao)研究(jiu)設計的(de)具體考(kao)慮(lv)，包(bao)括界值的(de)確定、樣本量(liang)估(gu)算及缺失數據(ju)處理等。

第五部分“數據管理和(he)質量保(bao)證(zheng)”，針(zhen)對臨床(chuang)試(shi)驗數據(ju)管理和(he)質(zhi)量保證諸多環節明確了技術要求。對于(yu)數(shu)據庫(ku)提(ti)交的標準也(ye)進(jin)行了說明。

第(di)六部分“臨床試驗結果評價”，從安全性和(he)免疫原(yuan)性兩個方面(mian)結合臨床可(ke)比性研究的特(te)點，闡(chan)明(ming)了(le)技術評價的標準，強調了(le)對臨床結果可(ke)評價性的要(yao)求。

指導原則結束部分是本(ben)文相關的名詞解(jie)釋和(he)參考文獻。